Para este nuevo año

año 

  • Deseo que descubras la serenidad y tranquilidad en un mundo cada vez más difícil de entender
  • Que el dolor que has vivido y los problemas que has experimentado, te den el poder de caminar por la vida, enfrentando cada situación con optimismo y valor.
  • Que nunca olvides que habrá personas valiosas, cuyo amor y comprensión, siempre estarán contigo aun cuando te sientas sol@…
  • Que descubras, suficiente bondad en otros, para creer en la gente que verdaderamente te importa…
  • Que una palabra generosa, un abrazo y una sonrisa, sean tuyos todos los días de tu vida.
  • Que cada día de tu vida, puedas dar estos regalos, así como también recibirlos
  • Que enseñes amor a aquellos que odian, y que este amor te fortalezca cada día…
  • Que no te preocupes demasiado por lo material, y valores más la bondad y generosidad que habita en tu corazón…
  • Deseo de todo corazón, que encuentres tiempo cada día para apreciar la belleza y el amor que te rodean.
  • Espero entiendas, si no lo haz hecho, que, como seres humanos, tenemos muchas cosas en común, pero en el fondo todos somos diferentes y eso es lo que da sabor a la vida
  • Aprecia y respeta las diferencias… y si unes tu vida a la de otra persona deseo que logres que esas diferencias se complementen de la manera más armoniosa posible
  • Deseo que encuentres suficiente fortaleza en tu interior, para determinar por ti mismo tu valor y no dependas de la opinión de otros, para reconocer tus habilidades.
  • No debes tomar en cuenta a los amigos que resultaron falsos, pero nunca olvides a aquellos que permanecieron contigo a pesar de todo
  • Las cosas que te entristecieron, espero no hagan mella en tu diario vivir y que nunca olvides recordar las cosas que te alegraron.
  • Olvida los problemas que ya pasaron, solo son eso, pasado
  • Mis mayores deseos: que nunca te falte un amor donde tu corazón pueda cobijarse, que la buena suerte y la salud te persigan cada minuto de tu vida y, finalmente, espero que nunca te falte el fuego que te dé calor ni el agua para apaciguar tu sed, que vivas tu tiempo y tu vida como tú quieras, y que nunca te hagan vivir lo que otros quieran.

¡Feliz y próspero Año Nuevo 2019!!

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Superstan

Superstan

Fotografía Creativa

slee

Stan Lee falleció a los 95 años de edad en el año que ahora acabamos. Sin dejar de dar en ningún momento descendencia al mundo del Cómic, Stan Lee fue el tío bonachón que siempre te regalada un tebeo.

Para los chavales del baby boom los personajes de los cómics nos abrieron la mente a una fantasía desconocida en nuestra generación. Sin duda alguna el universo creativo del genio del noveno arte se encuentra dentro del legado universal de los grandes personajes fantásticos de la literatura de todos los tiempos.

La masa verde

A finales de los setenta no todo el mundo tenía en casa una televisión en color, de hecho tener la tele Philips como la de la familia Alcántara era todo un lujo. Para los que vivimos la transición de la televisión en blanco y negro a color la experiencia nos proporcionó multitud de buenas sorpresas.

Recuerdo con…

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Medicina digital, inteligencia artificial y responsabilidad civil

Maglio Ignacio – Wierzba, Sandra M Sup. Esp. LegalTech
https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=93472&uid=520577&fuente=inews
I. Planteo del tema

El avance imparable de nuevas tecnologías digitales inaugura la denominada Cuarta Revolución Industrial, la dimensión de los cambios y el grado de disrupción adquieren tal magnitud que también se denomina al fenómeno como una auténtica “revolución cultural”.

La revolución instalada afecta significativamente las formas de socialización, de creación y transmisión del conocimiento humano y hasta la esencia de la producción de bienes y de la prestación de servicios. Ello se evidencia también en el ámbito de la salud, donde se plantean cambios profundos y se incorporan prácticas e instrumentos que ponen en crisis las formas de cuidado tradicionales.

La nueva cultura digital global encuentra aliados estratégicos: el aumento exponencial de datos circulando digitalmente, la velocidad de su procesamiento y el abaratamiento de costos de almacenamiento; en menos de dos décadas el costo de archivar digitalmente la totalidad de la Biblioteca del Congreso de EE.UU., disminuyó de U$D 200.000, en 2001, a tan solo U$D 180 en la actualidad.

La magnitud de los datos sanitarios (big data) crece de modo astronómico, en solo dos años los datos médicos se duplicarán cada 73 días, toda persona a lo largo de su vida generará un millón de gigabytes de datos de su salud, solo en 2016 se publicaron 1.261.379 de trabajos científicos, en EE.UU. en 2015 se generaron 60.000 millones de imágenes médicas, durante el año 2018 se generaron 318.000 aplicaciones móviles en salud (health apps).

Las Naciones Unidas, a través del Comité Internacional de Bioética, ha elaborado durante 2017, un reporte sobre big data y salud, en donde se advierte la contribución del uso de big data para la salud, y al mismo tiempo la necesidad de evitar que el avance y las investigaciones puedan violar los derechos humanos consagrados en los instrumentos internacionales y en particular en la Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos.

El volumen de datos médicos y científicos generados hace imposible que cualquier médico/a, estén en condiciones de mantenerse debidamente actualizados; esta situación resiente un deber galénico repetido desde tiempo inmemorial, vinculado a la obligación de actualización permanente, aquí se observa claramente, en términos de responsabilidad profesional un necesario replanteo crítico de la tesis tradicional.

Es así que hoy en día existen formas concretas de utilizar los recursos de salud de un modo diferente a las de antaño, la medicina digital, la telemedicina y la inteligencia artificial son los ejemplos paradigmáticos de esta nueva era que nos obligan a repensar ciertas concepciones jurídicas tradicionales, del campo del derecho de daños y del derecho de consumo, o al menos a revalorizar las conductas humanas en tales ámbitos.

Categorías jurídicas inconmovibles, como las denominadas obligaciones de medios, en donde el médico/a solo compromete el despliegue de una actividad diligente y prudente, se verán amenazadas cuando, a través del aprendizaje e inteligencia artificial los márgenes de error diagnóstico, por ejemplo, serán prácticamente inexistentes.

II. Medicina digital. Riesgos y beneficios

La explosión digital en las relaciones humanas también potencia la “cultura de la inmediatez”

El avance de la telemedicina, en particular las teleconsultas mediadas por dispositivos digitales, conlleva algunos riesgos cuando su uso es omnipresente y la relación virtual reemplaza el contacto personal, en ese sentido se ha advertido el riesgo de empobrecimiento de la clínica, por la abrumadora cantidad de información médica disponible y la exaltación del fenómeno del big data, que obligan a médicos/as a un gran derroche de tiempo en búsquedas bibliográficas, limitando el contacto físico y presencial con los pacientes y sus familias.

La explosión digital en las relaciones humanas también potencia la “cultura de la inmediatez”, donde todas las respuestas se requieren de modo rápido; la ausencia de reflexión, y sobre todo de cautela, se expresa en las relaciones virtuales, donde la presencia física se reemplaza por la intermediación de un monitor o pantalla. La telemedicina, y en particular el uso de redes sociales en la atención médica, también aumentan de modo exponencial.

El riesgo más temido vinculado a la sobreutilización de relaciones clínicas digitales es la deshumanización y degradación de las relaciones humanas. Con claridad se ha advertido que esos canales de comunicación “…cuando se convierten en omnipresentes, no favorecen el desarrollo de una capacidad de vivir sabiamente, de pensar en profundidad, de amar con generosidad.

Los grandes sabios del pasado, en este contexto, correrían el riesgo de apagar su sabiduría en medio del ruido dispersivo de la información. Esto nos exige un esfuerzo para que esos medios se traduzcan en un nuevo desarrollo cultural de la humanidad y no en un deterioro de su riqueza más profunda.

La verdadera sabiduría, producto de la reflexión, del diálogo y del encuentro generoso entre las personas, no se consigue con una mera acumulación de datos que termina saturando y obnubilando, en una especie de contaminación mental.

Al mismo tiempo, tienden a reemplazarse las relaciones reales con los demás, con todos los desafíos que implican, por un tipo de comunicación mediada por Internet. Esto permite seleccionar o eliminar las relaciones según nuestro arbitrio, y así suele generarse un nuevo tipo de emociones artificiales, que tienen que ver más con dispositivos y pantallas que con las personas y la naturaleza. Los medios actuales permiten que nos comuniquemos y que compartamos conocimientos y afectos.

Sin embargo, a veces también nos impiden tomar contacto directo con la angustia, con el temblor, con la alegría del otro y con la complejidad de su experiencia personal. Por eso no debería llamar la atención que, junto con la abrumadora oferta de estos productos, se desarrolle una profunda y melancólica insatisfacción en las relaciones interpersonales, o un dañino aislamiento”.

El deterioro y la deshumanización se relacionan con el uso excesivo de la comunicación digital, pero, además, su mal uso también podría conllevar a una degradación de la práctica profesional.

En este sentido las consultas médicas realizadas de modo virtual han sido criticadas por sectores gremiales, el representante de Asociación de Médicos de la Actividad Privada ha manifestado que se trata de un negociado de las empresas de medicina prepaga, cuyo objetivo sería la reducción de gastos y la precarización laboral de los médicos; en tal sentido manifestó: “Esta modalidad no es medicina. Es un negocio, ya que la telemedicina debería ser una solución a los problemas de las personas que no tienen acceso a la salud y no una metodología de atención en lugares donde hay un sanatorio o un hospital en las cercanías (…) todo va camino a hacer de esto un negocio ya que cuatro de cada tres consultas se resuelven por vía telefónica. ¿Quién gana? Las empresas de salud, que reducen costos y multiplican ingresos económicos”.

En la inmensa mayoría de los casos, en nuestro medio, los médicos no cobran honorarios por las consultas realizadas en soportes digitales, cualquiera sea su modalidad: WhatsApp, SMS, email, se trata de una práctica generalizada, en donde médicos y pacientes comparten indicaciones y consejos sobre el proceso de atención, sin llegar a tener noción de la responsabilidad y consecuencias que genera el consejo virtual, ya que se trata de un auténtico acto médico.

De todas formas, algunos seguros de salud prepagos y servicios de asistencia médica al viajero ya comenzaron a utilizar plataformas digitales para consultas no presenciales.

Del mismo modo, pueden mencionarse otros riesgos y desventajas de la comunicación médica virtual, no presencial:

• Limitar el encuentro personal en la relación, aspecto esencial y necesario para un proceso de escucha activa y comunicación efectiva.

• Empobrecimiento de la comunicación y el lenguaje, exaltación de datos y minimización de la clínica.

• Generación de riesgos y contingencias legales cuando el acto médico digital no se transcribe a la Historia Clínica o Ficha de Atención Ambulatoria.

• Fragilidad sobre la posibilidad de auditoría del acto médico digital.

• Puede socavar la confidencialidad de los datos y la intimidad de pacientes.

• Puede generar riesgos por comprensión equívoca de indicaciones por errores de tipeo o de autocorrección de los dispositivos.

• Podría generar incertidumbre médico-legal por la ausencia de un marco regulatorio específico.

• No está claro cuál sería el ámbito o la jurisdicción que determine la responsabilidad de los actores, ya que pueden realizarse consultas desde diferentes regiones del país, donde el consultor no se encuentre debidamente inscripto en la matrícula que le permita ejercer la profesión en el lugar de residencia del paciente consultante.

• El riesgo del uso de celulares en áreas críticas (terapias intensivas, quirófanos, unidades coronarias) en infecciones por contaminación cruzada y la interferencia electromagnética.

Los beneficios que plantea la era digital en medicina aparecen también de modo claro, tal es así que un sector de la comunidad médica, como la Sociedad de Medicina Participativa ha declarado que la atención mediada por medios digitales constituye “… un modelo de salud cooperativa que busca la involucración activa de pacientes, profesionales, cuidadores y otros agentes del proceso de la atención sobre todos los aspectos relacionados con la salud de los individuos.

La medicina participativa es un enfoque ético del cuidado que además promete mejorar los resultados clínicos, reducir los errores médicos, mejorar la satisfacción del paciente y disminuir los costos del cuidado sanitario…”.

La telemedicina es una herramienta efectiva que contribuye a la equidad y a la mejora en la accesibilidad al derecho a la salud; en la Argentina existen ya interesantes experiencias en la materia, variadas en objetivos y extensión, en el ámbito privado.

Pero se destaca especialmente el programa de telemedicina operado por el Hospital de Pediatría Dr. Juan P. Garrahan, a nivel público, en cuyo ámbito se atenderían actualmente unas 70.000 consultas anuales, observándose una sensible disminución de las derivaciones desde el interior del país (con ahorro en traslados y costos económicos, pero, además, con habilitación de la continuidad en la actividad educativa y laborales de los pacientes en sus lugares de residencia), promoviéndose la continuidad en la atención médica y la actualización continua de conocimientos por parte de profesionales que desempeñan su actividad en zonas alejadas de la metrópoli.

El uso prudente y racional de la comunicación digital, entre médicos y pacientes, podría generar además las siguientes ventajas:

 Es una forma de comunicación rápida, efectiva y económica.

 Se utiliza a través de dispositivos accesibles (Smartphone, tableta, PC), además, ya existen en el mercado, plataformas digitales que permiten tener disponible la historia clínica y estudios complementarios de cada paciente en el celular del médico tratante.

– Mejora algunos estándares de seguridad y atención (alertas, seguimiento, adherencia a tratamientos, etcétera).

– Ofrece respuestas efectivas para cuestiones administrativas (turnos) y en lectura de resultados de exámenes complementarios.

– Mejoran la comprensión de las indicaciones y tratamientos, propiciando elevados niveles de adherencia a los tratamientos.

III. Inteligencia artificial y atención médica

Se ha definido a la inteligencia artificial (IA) como “…una disciplina que estudia y desarrolla artefactos operativos que exhiben propiedades de autonomía, interoperabilidad o interacción y que pueden aprender de esas interacciones”.

La IA impacta de algún modo en miles de millones de personas, el desarrollo de información algorítmica moldea el ritmo de nuestras vidas de modo inadvertido en la mayoría de los casos, desde la ruta que debemos utilizar para llegar al trabajo, la cantidad de calorías que debemos gastar y consumir, la determinación de nuestra capacidad crediticia, la chance de contraer determinada enfermedad, hasta la posibilidad de predecir y advertir la evolución de commodities y la logística en transportes multimodales.

En el ámbito propio del derecho, la aplicación de la IA, sobre todo en procesos judiciales es una de las aplicaciones de mayor proyección a nivel global, se trata del desarrollo de sistemas “recomendadores”, que evalúan y procesan cantidades abrumadoras de precedentes aplicables a un determinado caso judiciable, que no estarían disponibles al alcance de la inteligencia humana del fiscal o del juez.

De todas formas, la sinergia entre la IA y el ámbito judicial aún es tenue y se requiere de mayor investigación y profundización.

La IA, como toda poderosa herramienta, dependerá también del uso que se le confiera, pendulando su utilización entre la búsqueda del máximo bienestar humano, hasta el desarrollo de Sistemas Armamentísticos Autónomos Letales (SALA, por sus siglas en inglés), generando una auténtica tercera revolución bélica, después de la pólvora y las armas nucleares.

A tal punto llega la preocupación global, que Izumi Nakamitsu, la alta representante para Asuntos de Desarme de la ONU, advirtió que este nuevo tipo de tecnologías se traduce en métodos y medios de librar una guerra “con consecuencias inciertas, eventualmente indeseables” y destacó la necesidad de “llegar a un consenso sobre un entendimiento común con respecto a los posibles límites del grado de autonomía en el uso de la fuerza letal”.

Pero, más allá de los riesgos descriptos, los beneficios de la IA son poderosos y aún indeterminados en cuanto a sus futuras aplicaciones prácticas, la propia Unesco, a través de su directora general, ha indicado que la IA “podría ayudar a la humanidad a superar muchos problemas sociales graves a los que se enfrenta, pero plantea al mismo tiempo una serie de desafíos complejos, sobre todo en materia de ética, de derechos humanos y de seguridad. Ahora bien, no existe en este momento ningún marco ético internacional que se aplique a todos los adelantos y aplicaciones de la IA.

Es indispensable un instrumento normativo internacional, pero en cuyo diseño las consideraciones extrajurídicas resultan sustanciales. En este sentido, se viene afirmando que debemos pensar qué metas y parámetros establecemos a su respecto, considerando las implicancias sociales, éticas, políticas y estratégicas de otorgar a estos sistemas cada vez más independientes, capacidades para la toma de decisiones sobre nuestras vidas.

La Asamblea General de Naciones Unidas en 2016 con motivo del lema: “Transformar nuestro Mundo: La agenda 2030 para el Desarrollo Sostenible” estableció que la expansión de las TICs y la interconexión mundial brindan una gran oportunidad para acelerar el progreso humano, avanzar en la sociedad de conocimiento, reducir la brecha digital, indicando un impacto similar de la innovación científica y tecnológica, por ejemplo, en la medicina.

El poder de la IA es de tal magnitud que se la llega a considerar como un nuevo factor de producción, con gran poder de inclusión social, tal como se ha comprobado en el aprendizaje personalizado con algoritmos que permitió un aumento del éxito escolar en un 15%, el costo de secuenciar genomas cayó cinco veces más que lo previsto en la ley de Moore, ampliando la accesibilidad en medicina personalizada, el modelo de la IA Watson contribuyó a la detección temprana de enfermedades a partir del reconocimiento automático de imágenes, en procedimientos estatales el tiempo invertido en trámites se reduce en más del 75%.

La utilización de la IA en salud es una de las áreas de mayor desarrollo y con mayor posibilidad de uso, en particular en análisis predictivos, medicina de precisión y apoyo a las decisiones clínicas.

La IA puede entender el lenguaje natural en sus distintas formas de expresión, tales como texto, palabra e imágenes, una vez procesada la información y aprendida, la IA podrá realizar juicios de razonamiento pudiendo responder preguntas con cierto grado de inferencia, a medida que se va desarrollando un mayor volumen de datos y entrenamiento el sistema de la IA será considerablemente más experto.

El riesgo de discriminación de parte de sistemas de la IA está vigente, ya que dependerá del proceso por el cual es entrenado, en la medida en que en el mismo existan riesgos de estigmatización en los algoritmos.

Tres décadas atrás se implementó un algoritmo para automatizar la primera etapa de admisión de estudiantes de medicina, se construyó sobre la base de “datos históricos” y tuvo una precisión del 95% respecto de lo que hubieran decidido humanos, pero luego se pudo advertir que se otorgaba menos puntaje a las mujeres y a grupos de minorías étnicas, no es que el algoritmo discriminó, sino que aprendió sobre datos históricos, allí claramente se comprobó el riesgo de perpetuar el estigma.

Correlación vs causalidad

Otro de los riesgos de los sistemas de la IA es la confusión entre correlación y causalidad, otro ejemplo sirve para demostrar la falacia: En EE.UU. la esperanza de vida es superior para quienes conducen un Mercedes Benz, ya que se supone que quien tiene ese vehículo tiene un ingreso superior al promedio y mejores condiciones de vida; pero ello no significa explicación causal, ya que si alguien, con menos ingresos, gasta todo lo que tiene en comprar un Mercedes, no solo no va a vivir más, sino seguramente menos, dado el impacto catastrófico que generará semejante gasto.

De todas formas, hasta ahora las ventajas que ofrece la IA aplicada a la salud, exceden ostensiblemente a esos riesgos, sobre todo en la mejora de atención médica y en la seguridad del paciente, considerando, en especial, que los errores médicos provocan un significativo daño, y es la tercera causa de muerte, luego del cáncer y las enfermedades cardiovasculares.

La capacidad para el reconocimiento de imágenes de la IA es impresionante, en 2016 Google se asoció con el NHS (Sistema Nacional de Salud) para acceder a imágenes oftalmológicas. En solo cinco meses se anunció que se había desarrollado un sistema de aprendizaje profundo para reconocer daños en la retina producidos por la diabetes con una precisión que igualaba a la de oftalmólogos especialistas certificados. Al año siguiente una publicación determinó que un sistema podía clasificar imágenes de tumores de piel entre benignos y malignos con la misma precisión que los dermatólogos certificados.

En el mismo año, un sistema de IA podía diagnosticar 14 ritmos cardíacos diferentes a partir de tiras de ritmo con la misma precisión que los cardiólogos.

La IA nunca podrá reemplazar habilidades y sentimientos humanos insustituibles

Sin embargo, el fantasma del reemplazo de máquinas autónomas y su dominación sobre el ser humano, no tiene asidero científico, ya que la IA nunca podrá reemplazar habilidades y sentimientos humanos insustituibles, tales como el sentido común, la valoración moral, el planteo de dilemas éticos, la compasión, entre otros; en 1964, Thomas Watson Jr., presidente de IBM, en uno de los períodos de mayor crecimiento y expansión de la tecnología decía “Las máquinas pueden darnos más tiempo para pensar, pero nunca van a pensar por nosotros”.

En solo dos décadas es altamente probable que se asista a un cambio único en la historia de la humanidad a través de la teoría de la “singularidad”, que plantea una simbiosis entre el cerebro humano y la tecnología, existirán posibilidades de conexión entre el neocórtex a la nube de forma inalámbrica, generando un sistema híbrido de pensamiento biológico y tecnológico.

El principio de precaución y la primacía de la dignidad humana deberían primar frente a la posibilidad de un crecimiento desmesurado e incontrolable de los procesos de la IA, una de sus aplicaciones más potentes, como es la robótica ya ha acaparado la atención de organismos internacionales.

En efecto, en su informe sobre la ética de la robótica, publicado en noviembre de 2017, la Comisión Mundial de Ética del Conocimiento Científico y de la Tecnología de la Unesco (Comest) propone un marco ético basado en la tecnología, con el fin de formular recomendaciones sobre la ética de la robótica basadas en la distinción entre robots deterministas y robots cognitivos.

El informe resalta también valores y principios éticos que pueden contribuir a establecer una reglamentación a todos los niveles y de forma coherente, que va desde códigos de conducta para ingenieros hasta legislaciones nacionales y convenios internacionales. Los valores y principios éticos puestos de relieve son la dignidad humana, la autonomía, el respeto de la vida privada, la seguridad, la responsabilidad, la beneficencia y la justicia.

El principio de la responsabilidad humana es el hilo conductor que conecta los diferentes valores examinados en este informe. La Comest formula también una serie de recomendaciones específicas relacionadas con la aplicación de tecnologías robóticas, que van desde la elaboración de códigos de ética para especialistas en robótica hasta advertencias contra el desarrollo y el uso de armas autónomas.

Ese tipo de recomendaciones requieren de una valoración circunstanciada y adaptada a las idiosincrasias locales. En este sentido, por ejemplo, los robots de cuidado para personas enfermas o ancianas, resultan ya un recurso implementado con éxito en Japón, siendo que en nuestro medio se piensa en la necesidad de definir políticas públicas que ayuden a democratizar las tareas de cuidado en el marco de un Sistema Nacional de Atención —humano—, que considere a dicho trabajo como una actividad formal, sistema que por lo demás, podría de algún modo mitigar la pérdida de puestos de trabajo que acarrear la implementación de los avances tecnológicos en el ámbito de la salud.

IV. Normativa relevante

Nuestro país no cuenta con una legislación integral sobre el tema bajo estudio, aunque se ha presentado ya algún Proyecto de Ley de Fomento a la Investigación y Desarrollo de la Telemedicina, contemplándose la actividad en la normativa presupuestaria nacional.

En rigor de verdad, cabe preguntarse si tiene sentido el dictado de una norma general para la materia, en función de su naturaleza y características o más bien resulta preferible el seguimiento de los avances en telemedicina por un cuerpo estatal que integre a la autoridad de Salud y de Telecomunicaciones, considerando la legislación sanitaria relevante y posponiendo una eventual regulación para el futuro, cuando exista mayor experiencia al respecto.

De hecho, en la profusa legislación sanitaria vigente en la Argentina, existen variadas pautas para enmarcar la actividad bajo análisis. En este sentido, por ejemplo, la Ley de Ejercicio de la Medicina 17.132/1967, en su art. 20, inc. 7º, prohíbe a los profesionales que ejerzan la medicina “…aplicar en su práctica privada procedimientos que no hayan sido presentados o considerados o discutidos o aprobados en los centros universitarios o científicos reconocidos del país”, disposición que por defecto, habilita las prácticas de telemedicina a nivel privado, en razón de la presencia y evolución de esta actividad en los medios científicos locales. El Código Civil y Comercial de la Nación contiene una serie de disposiciones importantes para la materia.

Así por ejemplo, su art. 53 requiere de consentimiento “…para captar o reproducir la imagen o la voz de una persona, de cualquier modo que se haga…”, salvo excepciones. Por su parte, los arts. 58 y 59 del Código unificado brindan pautas concretas sobre el proceso de información y consentimiento que debe preceder a dicha transmisión, de tal modo que esta resulte lícita y avalada por profusa legislación especial (p. ej., Ley de Derechos del Paciente 26.529/2009 y dec. regl. 1089/2012).

Por lo demás, las comunicaciones electrónicas y digitales también cuentan con especial protección en el art. 153 del Cód. Penal (que castiga la violación de comunicaciones electrónicas); en la Ley de Protección de Datos Personales, 25.326/2000 (que fija principios generales relativos a la protección de datos, describe los derechos de sus titulares y acciones ante su violación); y la ley 25.506/2001 de Firma Digital (que reconoce el empleo y eficacia jurídica de las firmas electrónica y digital, disponiendo sobre las certificaciones correspondientes, responsabilidades y sanciones aplicables.

V. Telemedicina: consideraciones sobre su impacto en materia de responsabilidad civil y derecho de consumo

La atención profesional por telemedicina sin duda significa cambios relevantes en la relación médico paciente, que se van advirtiendo con la experiencia e impactarán en los tradicionales enfoques propios del juzgamiento de la responsabilidad profesional y el derecho del consumidor.

Veamos algunos aspectos:

V.1La cuestión de la identificación de las partes en la atención médica

Antaño, una indicación médica telefónica, como cualquier prescripción no presencial, normalmente habría sido cuestionada por la justicia, considerándosela ilícita, por asumirse la falta de calidad de atención de cualquier diagnóstico o prescripción no precedido de una atención personal. Pero en el contexto de la telemedicina es natural la supresión de la consulta “cara a cara”, también de la confidencialidad del encuentro e intercambio en un sitio privado, con variadas consecuencias.

En algunas de sus expresiones, la telemedicina se utiliza para resolver dudas sobre la salud, que —supuestamente— son respondidas por profesionales médicos desde la comodidad del celular. El uso anónimo de este recurso es aún posible en muchos países.

Sin embargo —por ejemplo— el Comité Permanente de Médicos Europeos, ha recomendado que se impida tal uso anónimo, con independencia del carácter comercial o no comercial del servicio. En este sentido, la Directiva 2000/31/CE, referida particularmente al correo electrónico, dispone sobre la información mínima que tiene que ofrecer sobre sí el prestador del servicio: nombre, dirección geográfica, título profesional, nombre del organismo, Estado y número bajo el cual están registrados.

Las prácticas de telemedicina también requieren de una identificación adecuada de los pacientes, presentándose en su ámbito situaciones nuevas, con intervención de personas en la consulta que no lo harían en un espacio no mediado por la tecnología y que, sin duda serían excluidas de la atención presencial. Así, por ejemplo, en más de un caso de atención a distancia mediante videoconferencia, se ha observado la asistencia de un paciente junto con un abogado. Pensamos que deben desalentarse estas conductas, que desnaturalizan el buen cuidado de la salud.

Por su parte, en supuestos de atención vía correo electrónico, whatsapp u otros medios afines, corresponderá la adopción de accesos restringidos con claves de identificación, también acordes al principio de privacidad.

V.2. Empleo de imágenes

Hace a una realidad cotidiana la posibilidad de transmitir imágenes a sitios remotos, mediante teléfonos celulares y computadoras, por procedimientos cuya seguridad resulta difícil de asegurar, involucrando a expertos ajenos al equipo tratante. A su vez, la videograbación de consultas enfrenta a los operadores de salud ante la duda sobre la necesidad de videograbar y conservar las filmaciones de actos médicos que normalmente no se registran en la atención presencial.

Ante ello, cobra importancia el art. 53 del Código unificado, que reconoce un derecho personalísimo a la imagen, protegiéndola cualquiera sea el modo en que esta se exprese, suponiendo un control que no solo atañe a la difusión, sino que permite oponerse a la captación, a la conservación y a la reproducción de la misma por un tercero.

La norma incluye una novedosa protección especial para la voz de las personas, aunque para la mayoría de nuestra doctrina, esta “…constituye el reflejo sonoro de la imagen y configura junto con esta la identidad externa de una persona”.

Las prácticas de telemedicina imponen extremar los cuidados, ya que, en su caso, la posibilidad de envío y reenvío de fotografías contribuye a una despersonalización que puede favorecer el uso no consentido de imágenes de pacientes.

V.3. Nuevas conformaciones de los equipos de salud. Valoración de la responsabilidad por los operadores jurídicos

Más allá de los variados factores antes expuestos, la calidad de la atención mediante telemedicina se hallará siempre condicionada por la conectividad suficiente, significando una nueva conformación de los equipos de salud, donde la actividad de ingenieros y especialistas en sistemas será determinante.

Además, observaremos otras diferencias sustanciales en cuanto a la organización de las prestaciones de servicios, en tanto las prácticas muchas veces aunarán la labor de un “profesional requirente o primario” con otro “profesional especialista”, de distintas instituciones e incluso con sede en distintos países.

Desde el punto de vista jurídico, ello podrá significar la necesidad de recurrir a disciplinas como el derecho internacional privado, para juzgar la acreditación de un servicio de salud extranjero, el reconocimiento de un servicio internacional, el análisis de la jurisdicción y la aplicable, en caso de juzgarse la responsabilidad civil.

Por lo demás, desde la concepción del derecho interno argentino, podrá seguir considerándose que los distintos responsables de una atención médica a distancia injustificadamente dañosa, deberán indemnizar a los damnificados en base a una obligación concurrente (arts. 850 a 852, Cód. Civ. y Com.).

De allí que estos puedan accionar contra los agentes de salud y acaso contra los responsables de una inadecuada conectividad, pudiendo exigir la reparación de cualquiera de ellos. Una vez satisfecho el crédito, el solvens podrá exigir el regreso de parte de los codeudores, con base en las relaciones causales que originen la concurrencia (art. 851 inc. h], Cód. Civ. y Com.).

Cabe también preguntarse si esta nueva modalidad de atención significará algún cambio en los tradicionales seguros de responsabilidad civil que, entre sus variados límites, tradicionalmente imponen restricciones territoriales.

V.4. Aplicaciones móviles sobre salud (“apps”)

Hemos mencionado que se ha extendido el uso de aplicaciones que se descargan de los teléfonos móviles, que permiten estimar riesgos de enfermedades (p. ej.: ateroesclerosis), hacer diagnóstico (p. ej.: de ictericia neonatal) y monitoreo (p. ej.: de enfermedad bipolar), en las que quien está al otro lado del teléfono no es un profesional que analiza el caso concreto, sino más bien un dispositivo de inteligencia artificial comercializado por un empresa, que bien puede ofrecerse “gratuitamente”, en realidad tendrá un costo cargado en la tarifa del móvil o bien se traducirá en el recibo de publicidad no solicitada.

Algunos de estos programas contendrían problemas de calidad —como indicación de dosis inadecuadas de medicamentos, falta de información de interacción entre drogas— y su descarga sería generalmente captada por empresas de obtención y difusión de datos masivos, sin conocimiento, ni consentimiento de los interesados; para luego venderse los datos sensibles a potenciales empleadores, aseguradores y bancos, generando discriminación por razones de salud.

A su respecto nuestra doctrina debe aún desarrollar criterios específicos, en tanto estos servicios no entrañan una nueva forma de atención profesional, sino un empoderamiento de los individuos para el manejo de cuestiones propias de su salud, en el contexto de una relación de consumo.

El usuario será aquí una persona física (…) que adquiere o utiliza, en forma gratuita u onerosa, bienes o servicios como destinatario final, en beneficio propio o de su grupo familiar o social), y el derecho deberá intentar que el potente estatuto del consumidor no sucumba en las fragilidades que depara el mundo virtual.

VI. Palabras finales

El sistema de salud asistencial digital que ya coexiste en nuestro medio con el modelo médico tradicional hipocrático, constituye una verdadera novedad para el mundo jurídico, frente al acecho de la deshumanización y el riesgo distópico del avance de las relaciones clínicas virtuales mediadas por el uso de redes sociales, se presenta una gran oportunidad para redefinir la relación médico/paciente, en donde la presencia, “el escuchatorio”, continúen siendo la parte medular el ejercicio profesional, y donde todo aquel acercamiento virtual sea el complemento auxiliar de ese “encuentro entre una conciencia y una confianza”.

La necesidad del contacto personal en la vinculación clínica indica la imposibilidad de mantener relaciones entre el equipo de salud-pacientes exclusivamente virtuales, debe precisarse siempre la necesidad de un contacto personal, cara a cara; en este sentido el Código de Ética de la Confederación Médica Argentina establece en el art. 115 que: “No son éticas las prácticas inspiradas en el charlatanismo, las carentes de base científica y que prometen a los enfermos curaciones; los procedimientos ilusorios o insuficientemente probados que se proponen como eficaces; la simulación de tratamientos médicos o intervenciones quirúrgicas; el uso de productos de composición no conocida; y el ejercicio de la Medicina mediante consultas realizadas exclusivamente por carta, teléfono, radio, prensa o Internet”.

Por todo lo expresado resulta necesario armonizar un modelo médico hipocrático con un sistema asistencial digital, ello redundará en relaciones médico-paciente seguras, de calidad y respetuosas de la dignidad humana.

Repetidamente se ha indicado que la medicina es la más humana de las ciencias y la más científica de las humanidades, la medicina digital, la telemedicina y la inteligencia artificial deberían enmarcarse dentro de esa definición, ni tecnofobia ni tecnolatría o tecnosabiduría. En términos aristotélicos, el justo medio: ser amos de la tecnología, no sus esclavos.


Dr. Ignacio Maglio
Abogado y Procurador (UBA). Diplomado en Salud Pública.
Postgrado en Derecho Internacional de los Derechos Humanos en la Universidad de Alcalá de Henares, Madrid, España.
Jefe de la sección Riesgo Médico Legal del Hospital Francisco Javier Muñiz.
Coordinador del Servicio Jurídico de la Fundación Huésped.
Coordinador y miembro de los Comités de Ética en Investigación Clínica del Hospital Francisco Javier Muñiz, de la Fundación Huésped y del INCUCAI.
Miembro titular del Consejo de Ética y Derechos Humanos para la investigación biomédica de la Secretaría de Derechos Humanos del Ministerio de Justicia y Derechos Humanos de la Nación.
Fundador y Secretario de la Sociedad Argentina de SIDA.
Profesor del Departamento de Postgrado de la Facultad de Derecho de la UBA.
Profesor titular de regulaciones en la Maestría de Investigación Farmacoclínica de la UAI.
Autor devarios libros, trabajos y publicaciones vinculadas al derecho médico, la bioética, la investigación clínica y la responsabilidad médica.
Conferencista en jornadas nacionales e internacionales vinculadas al derecho médico, bioética e investigación clínica.
Codornices marinadas al horno

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Sustancias químicas perturbadoras endocrinas y susceptibilidad a enfermedades

Resultado de la imagen para Alteración de sustancias químicas y susceptibilidad endocrina TT Schug, A Janesick, B Blumberg… - The Journal of steroid

Thaddeus T. Schug, Amanda Janesick, Bruce Blumberg, y Jerrold J. Heindel
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3220783/

Resumen

Los químicos ambientales tienen impactos significativos en los sistemas biológicos. Las exposiciones químicas durante las primeras etapas de desarrollo pueden alterar los patrones normales de desarrollo y, por lo tanto, alterar dramáticamente la susceptibilidad de la enfermedad más adelante en la vida. Las sustancias químicas disruptoras endocrinas (EDC) interfieren con el sistema endocrino del cuerpo y producen efectos adversos del desarrollo, reproductivos, neurológicos, cardiovasculares, metabólicos e inmunitarios en los seres humanos. Se cree que una amplia gama de sustancias, tanto naturales como producidas por el hombre, causan alteración endocrina, incluidos productos farmacéuticos, dioxinas y compuestos similares a las dioxinas, bifenilos policlorados, DDT y otros pesticidas, y componentes de plásticos como el bisfenol A (BPA) y los ftalatos. Los EDC se encuentran en muchos productos cotidianos, como botellas de plástico, latas metálicas de alimentos, detergentes, retardantes de llama, aditivos alimentarios, juguetes, Cosméticos y pesticidas. Las EDC interfieren con la síntesis, secreción, transporte, actividad o eliminación de las hormonas naturales. Esta interferencia puede bloquear o imitar la acción hormonal, causando una amplia gama de efectos. Esta revisión se centra en los mecanismos y modos de acción por los cuales los EDC alteran la señalización hormonal. También incluye breves descripciones generales de determinados puntos finales de la enfermedad asociados con la alteración endocrina.

Introducción

Los DE son sustancias químicas sintéticas que se diseñaron originalmente para una acción específica, como un pesticida, plastificante o disolvente, pero ahora se ha encontrado que tienen un efecto secundario que cuando se absorben en el cuerpo causan que imiten o bloqueen las hormonas y alteran la capacidad del cuerpo. Funciones normales. Esta interrupción puede ocurrir alterando los niveles hormonales normales, inhibiendo o estimulando la producción de hormonas, o cambiando la forma en que las hormonas viajan a través del cuerpo, afectando así las funciones que controlan estas hormonas. Originalmente se pensaba que las EDC ejercían sus acciones únicamente a través de los receptores de hormonas nucleares, incluidos los receptores de estrógeno (RE), los receptores de andrógeno (AR), los receptores de progesterona, los receptores de tiroides (TR) y los receptores de retinoides, entre otros (Tabla 1). Sin embargo, la evidencia reciente muestra que los mecanismos por los cuales actúan los EDC son mucho más amplios de lo que se reconoció originalmente. De hecho, los estudios han demostrado que además de alterar la señalización del receptor nuclear, los DE son capaces de actuar a través de receptores no esteroides, coactivadores transcripcionales, vías enzimáticas involucradas en la biosíntesis y / o metabolismo de los esteroides, y muchos otros mecanismos que convergen en los sistemas endocrino y reproductor. Otros mecanismos de acción de EDC menos conocidos incluyen los efectos directos sobre los genes y su impacto epigenético. Estos efectos son particularmente preocupantes, ya que las alteraciones en la programación genética durante las primeras etapas de desarrollo pueden tener efectos profundos años más tarde y también pueden conducir a la herencia transgeneracional de la enfermedad (Figura 1).

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Figura 1

Modelo de los sistemas endocrinos apuntados por los EDC. Esta figura ilustra que todos los órganos endocrinos principales son vulnerables a la alteración endocrina, incluido el eje HPA, los órganos reproductivos, el páncreas y la glándula tiroides. También se sabe que las EDC afectan los sistemas metabólicos dependientes de hormonas y la función cerebral.

Tabla 1

Selección de receptores nucleares humanos y funciones relacionadas.

Receptor Abreviatura Funcion fisiologica Ligando endógeno Ejemplos de sustancias químicas disruptoras endocrinas
Andrógino Arkansas Desarrollo sexual masculino Testosterona Plaguicidas 
Ftalatos 
Plastificantes 
Compuestos polihalogenados
Estrógeno ER α, β GPR30 (no nuclear) Desarrollo sexual femenino Estradiol Alklyphenols 
BPA 
dioxinas 
furanos 
hidrocarburos halogenados 
Metales pesados
Hormona tiroidea TR α, β Metabolismo frecuencia cardíaca Hormona tiroidea BPA 
Dioxinas 
Furanos 
PBDE 
PCB 
Percloratos 
Plaguicidas 
Falatos 
Fitoestrógenos
Progesterona Relaciones públicas Desarrollo sexual femenino Progesterona BPA 
Fungicidas 
Herbicidas 
Insecticidas
Arilhidrocarburo AhR Ritmo circadiano 
Metabolismo 
Neurogénesis 
Desarrollo de órganos 
Respuesta al estrés
Desconocido Dioxins
Flavonoids
Herbicides
Indoles
PCBs
Pesticides
Peroxisome Proliferator-Activated PPAR α, β, λ Lipid homeostasis Lipids/Fatty Acids BPA
Organotins
Glucocordicoid GR α, β Development
Metabolism
Stress response
Cortisol Arsenic
BPA
Phthalates

Modos de acción

1. Señalización del receptor nuclear.

Las EDC son estructuralmente similares a muchas hormonas, funcionan en concentraciones extremadamente bajas y muchas tienen propiedades lipofílicas. Los EDC son capaces de imitar las hormonas naturales y mantener modos de acción, transporte y almacenamiento similares dentro de los tejidos. Las propiedades de estos productos químicos, aunque no intencionales, los hacen particularmente adecuados para activar o antagonizar los receptores de hormonas nucleares. Por lo tanto, prácticamente no existe un sistema endocrino inmune a estas sustancias, debido a las propiedades y similitudes compartidas de los receptores y enzimas implicados en la síntesis, liberación y degradación de las hormonas (Tabla 1).

Los receptores hormonales nucleares son una superfamilia de factores de transcripción que juegan un papel importante tanto en la fisiología como en la enfermedad. En los seres humanos, hay unos 48 receptores nucleares y muchos permanecen “huérfanos”, ya que sus ligandos endógenos aún están por determinarse. La investigación sobre el papel de los receptores nucleares se ha limitado en gran medida al uso de agonistas sintéticos, así como a los enfoques genéticos para alterar la expresión. Esto contrasta con los receptores de estrógeno (ERα y ERβ), que han sido ampliamente estudiados. Estos receptores permanecen en el centro de la investigación de la alteración endocrina, como se describe a continuación, y los resultados de estos estudios pueden proporcionar un modelo de cómo otros receptores nucleares interactúan con los imitadores de hormonas.

Los estrógenos son un grupo de hormonas esteroides producidas por la modificación enzimática del colesterol. El estrógeno primario de los años reproductivos es el 17β-estradiol (estradiol), que se deriva de la testosterona por la actividad de la aromatasa. Existe una amplia gama de moléculas naturales y sintéticas que pueden activar ERα y ERβ. Los estrógenos naturales incluyen aquellos producidos por las plantas (fitoestrógenos) y los hongos (mioestrógenos). Los activadores de RE sintéticos incluyen aquellos producidos intencionalmente para su uso en humanos (por ejemplo, dietilestilbestrol), así como los productos químicos destinados a otros usos que tienen actividades no deseadas de modulación de ER (por ejemplo, DDT, metoxicloro). La identificación de sustancias químicas que muestran actividad estrogénica es ahora un foco importante de la investigación realizada sobre la alteración endocrina.

El principal medio por el cual los compuestos estrogénicos interrumpen el desarrollo normal es a través de la interacción con uno de los receptores de estrógeno. Hay tres tipos de receptores para los estrógenos: los receptores nucleares de estrógeno (RE), los receptores de estrógeno unidos a la membrana (que son variantes de los RE nucleares) y el receptor acoplado a la proteína del estrógeno G (GPR30), que es un enlace de membrana Proteína con una alta afinidad hacia el estrógeno. La función principal del ER es como un factor de transcripción de unión al ADN que regula la expresión génica y las respuestas posteriores posteriores (Figura 2).

Un archivo externo que contiene una imagen, una ilustración, etc. El nombre del objeto es nihms-321426-f0002.jpg

Figura 2

Ilustración de la vía de señalización del receptor de hormonas esteroides. Las hormonas, o imitadores de hormonas, se unen a los receptores de membrana o citosol, que a su vez se dirigen al núcleo y se unen a los elementos de respuesta (RE), donde trabajan para regular la transcripción de genes y, en última instancia, la producción de proteínas. Algunos receptores residen únicamente en el núcleo sobre las RE en formas inactivas y se activan al unirse a la hormona. Las EDC pueden alterar este proceso de señalización uniéndose a los receptores de esteroides y activando o inhibiendo la respuesta transcripcional.

Mientras que algunos EDC actúan como imitadores de estrógenos, otros tienen actividad estrogénica pero no son verdaderos estrógenos. Por ejemplo, el BPA se diseñó como un estrógeno sintético y se ha demostrado que se une a los receptores de estrógeno (ERα, ERβ y al ER de membrana, lo que da como resultado una cascada de transducción de señales celulares que es indicativa de una respuesta estroénica. Sin embargo, el examen detallado de sus efectos sobre la expresión génica en una variedad de tejidos indica que, si bien hay una superposición significativa, no estimula el mismo conjunto de genes que el estradiol. Además, hay cada vez más pruebas de que los EDC, como el BPA, interactúan con otros receptores nucleares, aunque en concentraciones más altas. Por ejemplo, un estudio encontró que el BPA se une al receptor de hormona tiroidea (TR) con una afinidad más baja que el receptor de estrógeno. Sin embargo, otros creen que el BPA actúa como un antagonista indirecto de la hormona tiroidea (TH) y que sus efectos sobre la acción de la TH in vivo probablemente dependen de la composición y la abundancia relativa de los cofactores disponibles en la célula. Los estudios también han demostrado que el BPA se une al receptor ubicuo de hidrocarburos arilo (AhR). Esto no es sorprendente, ya que se cree que AhR está activado por muchos productos químicos y probablemente media la toxicidad a través de varias vías de señalización.

El enfoque de la investigación de la EDC se ha centrado en los estrógenos, andrógenos y agonistas y antagonistas de la tiroides, pero ahora está claro que existen EDC que afectan a otros receptores y sistemas metabólicos. Otro receptor de hormonas nucleares dirigido por EDC es el receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPARγ). Se demostró que el PPARγ es un regulador clave de la adipogénesis in vitro e in vivo y es clínicamente importante como un objetivo para los medicamentos que mejoran la resistencia a la insulina en la diabetes tipo II. PPARγ funciona como un heterodímero con el receptor ‘X’ de retinoides, RXR; El heterodímero RXR-PPARγ es un factor de transcripción modulado por ligando que regula directamente la expresión de sus genes diana. Se cree que PPARγ es el regulador principal de la adipogénesis porque desempeña un papel importante en casi todos los aspectos de la biología de los adipocitos. La activación de PPARγ2 en pre-adipocitos los induce a diferenciarse en adipocitos y PPARγ es necesario para este proceso in vitro e in vivo. Además, la expresión de PPARγ es suficiente para transformar células madre susceptibles en preadipocitos. La activación de la vía PPARγ impulsa a las células madre estromales mutipotentes a ingresar a la vía adipogénica, mientras que la inhibición de la expresión de PPARγ promueve un destino osteogénico. Se sabe que los humanos cuya diabetes está siendo tratada con rosiglitazona (un fármaco que activa el PPARγ) desarrollan más adipocitos y aumentan de peso. Por lo tanto, es razonable suponer que los productos químicos capaces de activar PPARγ podrían tener el mismo efecto.

Efectos de baja dosis

Durante muchos años, los toxicólogos se han basado en la presunción de que “la dosis produce el veneno”, propuesta por primera vez por el médico y alquimista suizo Paracelso en los años 1500. Esta visión predice que las dosis más altas de un producto químico causarán un daño mayor que las dosis bajas. Este modelo es utilizado tradicionalmente por los reguladores para establecer perfiles de evaluación de riesgos de productos químicos. Se basa en una curva de respuesta de dosis monotónica generada a partir de mediciones de dosis altas y moderadas que se extrapolan linealmente hacia abajo para predecir la toxicidad en dosis muy bajas. Sin embargo, múltiples estudios sobre EDC contradicen este concepto y cuestionan la idoneidad de los paradigmas de pruebas de toxicología tradicionales para detectar los efectos de dosis bajas de EDC. De hecho, estos informes sugieren que, al igual que las hormonas, Los EDC son capaces de provocar respuestas de dosis bifásicas para muchos puntos finales diferentes en muchos niveles de organización. Estas curvas de respuesta de dosis no monótonas en forma de U e invertidas en forma de U (NMDR) se utilizan como evidencia de que concentraciones muy bajas de EDC pueden afectar a puntos finales como la proliferación celular y el desarrollo de órganos.

Se han descrito curvas NMDR para numerosos EDC. Sin embargo, hay mucha controversia en torno a la determinación de las concentraciones internas, los metabolitos activos y los niveles de exposición diaria real de las EDC, particularmente en los estudios de casos de BPA. La duración y la ruta de exposición también pueden tener una gran influencia en la forma en que se metaboliza el químico y si el químico permanece biológicamente activo o no. Además, los niveles de “dosis baja” a los que funcionan estos productos químicos son más bajos que los que se utilizan normalmente en las pruebas de toxicología estándar. Esto dificulta que los toxicólogos utilicen modelos de roedores tradicionales para predecir los puntos finales relevantes para las exposiciones humanas, cuando el análisis procede de una dosis alta y se detiene cuando se alcanza un “nivel de efectos adversos no observados” (NOAEL).

A pesar de la controversia que rodea el concepto de “dosis baja”, hay varias razones por las cuales las curvas de respuesta de dosis a los tóxicos pueden ser no monotónicas. Por ejemplo, la inducción de enzimas metabolizantes o la conjugación de sustratos puede dar lugar a una respuesta de dosis en forma de U para algunos puntos finales. Un estudio reciente de Gualtieri et al., Utilizando células de Sertoli expuestas a diversas dosis de BPA (0,5 nM-100 μM), demostró que solo las dosis intermedias (10 μM -50 μM), no dosis altas o bajas, indujeron un aumento incremental en la célula Protegiendo los niveles de glutatión. Sus hallazgos muestran que la desintoxicación a través de la conjugación directa se mejoró a niveles intermedios y la viabilidad celular se vio afectada negativamente a dosis altas y bajas en las que las células eran incapaces de provocar un mecanismo de respuesta.

Varios estudios han sugerido que las respuestas no monotónicas pueden explicarse por la regulación a la baja de los receptores a niveles hormonales más altos. También hay pruebas de que las curvas NMDR se generan mediante la integración de dos o más curvas de respuesta a dosis monotónicas que se producen a través de diferentes vías que afectan un punto final común con efectos opuestos. Además, las respuestas adaptativas a través de vías de señalización celular complejas y mecanismos de retroalimentación podrían causar efectos no monotónicos que son inconsistentes con las curvas de dosis-respuesta tradicionales. Por ejemplo, Bouskine et al. informaron que el BPA estimula la proliferación de células JKT-1 in vitro en una curva de dosis-respuesta inversa en forma de U. Los autores proponen que el BPA activa dos vías de señalización diferentes que son distintas tanto en el mecanismo de señalización como en el marco de tiempo de respuesta. En resumen, hacer predicciones sobre la seguridad de los productos químicos probando en dosis moderadas o altas no es apropiado cuando dosis muy bajas de disruptores endocrinos pueden alterar los criterios de valoración bioquímicos y morfológicos de una manera que no es necesariamente predicha por las exposiciones a dosis mucho más altas. Por último, se propuso en un tratamiento teórico que los sistemas no monotónicos resultan de una pérdida de retroalimentación negativa y que tales sistemas pueden volver a convertirse en sistemas monotónicos agregando retroalimentación negativa. Esto tiene implicaciones importantes para las EDC, ya que es bien sabido que la mayoría de las vías de señalización hormonal están reguladas por retroalimentación negativa y se ha demostrado que las EDC afectan diferencialmente a la estabilidad de las proteínas y ligandos de los receptores nucleares.

2. Ventanas de desarrollo de susceptibilidad.

La exposición de los adultos a los productos químicos perturbadores endocrinos es ciertamente un factor importante en los resultados adversos para la salud, sin embargo, el enfoque en el feto y / o el neonato es una preocupación primordial, ya que los organismos en desarrollo son extremadamente sensibles a la perturbación por sustancias químicas con actividad similar a la hormona. Los efectos adversos pueden ser más pronunciados en el organismo en desarrollo y se producen en concentraciones del producto químico que están muy por debajo de los niveles que se considerarían perjudiciales en el adulto. Por ejemplo, la exposición química fetal puede producir alteraciones permanentes en la función reproductiva o neurológica. Si bien se sabe que el desarrollo fetal es un período de mayor sensibilidad a las lesiones químicas, la infancia y la adolescencia también están marcadas por la maduración continua de los sistemas endocrinos clave y, por lo tanto, son susceptibles a la exposición química. De hecho, la base de desarrollo de la hipótesis de salud y enfermedad DOHaD propuesta por David Barker en 1997, mostró que la mala nutrición intrauterina dio lugar a altas tasas de enfermedad que se manifestaron más adelante en la vida. Este concepto ahora incluye exposiciones de vida temprana no nutricionales que han demostrado alterar la fisiología del cuerpo. Por lo tanto, el paradigma DOHaD proporciona un marco para evaluar el efecto no solo de la nutrición temprana sino también de los EDC en la salud a largo plazo (Figura 3).

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figura 3

El modelo que ilustra las exposiciones tempranas de la vida puede causar cambios funcionales en los niveles celulares que conducen a cambios en el estado fisiológico y, en última instancia, en la enfermedad del adulto.

Durante el desarrollo fetal e infantil temprano, una gran variedad de genes se activan e inactivan de manera secuencial, proporcionando numerosos objetivos para las exposiciones ambientales. La naturaleza rápida de los procesos que ocurren durante los períodos críticos de desarrollo suscita preocupaciones sobre la vulnerabilidad durante las primeras etapas de la vida. Las exposiciones durante las primeras etapas del desarrollo fetal pueden afectar el desarrollo del sistema nervioso central en desarrollo, el calor, las extremidades, el esqueleto y el sistema reproductivo. Por ejemplo, se ha demostrado que la exposición al mercurio afecta la migración celular durante el desarrollo fetal, lo que conduce a anomalías del sistema nervioso central y retraso mental en los niños. Las exposiciones fetales y embrionarias a EDC se han relacionado con los cánceres infantiles. Muchos de los efectos adversos sobre el desarrollo en el embarazo tardío y la primera infancia se muestran como déficits funcionales en órganos o sistemas, en lugar de malformaciones manifiestas o retraso del crecimiento. Existe una creciente preocupación de que la exposición a EDC pueda afectar la maduración sexual en los niños. Esta preocupación se ha centrado principalmente en las disminuciones en la edad promedio de la pubertad en algunos grupos étnicos en los Estados Unidos y otros países. Los cambios en la edad en la pubertad son indicativos de otras alteraciones en los sistemas endocrino y reproductivo y también se asocian con un mayor riesgo de enfermedades múltiples en el futuro.

El desarrollo normal es un proceso intrincado que implica el establecimiento de un medio hormonal adecuado necesario para proporcionar los procesos de señalización biológica para el crecimiento de los sistemas orgánicos. Los procesos biológicos básicos involucrados en el desarrollo y en la capacidad del cuerpo para responder a las exposiciones ambientales progresan a diferentes ritmos. Debido a que los procesos de protección involucrados en el metabolismo de sustancias químicas dañinas pueden no ser completamente funcionales hasta más tarde en el desarrollo, las exposiciones ambientales presentan desafíos únicos para el feto y el niño pequeño. Por ejemplo, los estudios han demostrado que la PON1, la enzima que desintoxica los pesticidas organofosforados (OP) activados y reduce el estrés oxidativo, no se vuelve completamente funcional hasta la edad de 9 años. Además, los niños con polimorfismos de PON1 muestran diferencias en la actividad enzimática de paraoxonasa que es necesaria para eliminar las sustancias químicas dañinas del cuerpo. Estas diferencias en los fenotipos metabólicos durante los períodos de desarrollo demuestran los desafíos que las exposiciones ambientales plantean al feto en desarrollo.

De especial preocupación son las hormonas artificiales que imitan a los productos químicos capaces de evadir los mecanismos de defensa y desviar las decisiones de desarrollo. Estudios recientes documentan cantidades detectables de una variedad de EDC como ftalatos, éteres de difenilo polibromados, hidrocarburos aromáticos policíclicos y BPA en mujeres embarazadas, fetos, recién nacidos, niños pequeños y adolescentes. Dado que cada sistema orgánico tiene una trayectoria de desarrollo diferente, los efectos de las exposiciones dependen no solo del tipo y la dosis del producto químico, sino también cuando se produce la exposición. Las exposiciones que ocurren temprano en el embarazo pueden influir en los efectos a corto plazo para la salud del resultado del nacimiento, como la duración del período de gestación, el peso al nacer y la circunferencia de la cabeza, mientras que las exposiciones posteriores en el embarazo o durante la primera infancia pueden conducir a deficiencias cognitivas y de desarrollo. Estos estudios ilustran que el período de desarrollo en el útero es una ventana de vulnerabilidad críticamente sensible. Las interrupciones durante este marco de tiempo pueden llevar a cambios funcionales sutiles que pueden no surgir hasta más adelante en la vida. La evidencia ahora sugiere que la exposición temprana a sustancias químicas tóxicas puede asociarse directamente con aumentos posteriores en las tasas de cáncer de mama y próstata, enfermedad de Parkinson, obesidad y otras enfermedades ( Tabla 2 ).

Tabla 2

Enfermedades Inducidas por el Desarrollo ( Humano * )

Sistema Enfermedad Productos quimicos
Reproductivo / Endocrino Cáncer de mama / próstata 
Endometriosis 
Infertilidad 
Diabetes / Síndrome metabólico 
Pubertad temprana * 
Obesidad *
BPA 
Dioxin, PCBs 
Estrogens, Pesticides, Phthalates 
BPA 
Strogens, BPA 
BPA, Pesticidas organoclorados, Organotins
Inmune / Autoinmune Susceptibilidad a infecciones. 
Enfermedad autoinmune.
Dioxina 
dioxina
Pulmono-cardiovascular Asma *
Enfermedades del corazón / 
carrera de hipertensión
Contaminación del aire 
BPA 
PCBs
Cerebro / Nervioso Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de 
Parkinson 
TDAH / Discapacidades de aprendizaje *
Plaguicidas con plomo 
PCB, plomo, etanol, pesticidas organoclorados

Heindel y Newbold describieron varios principios importantes que demuestran cómo las exposiciones ambientales en la vida temprana contribuyen al aumento de los riesgos de enfermedad en adultos. En primer lugar, las exposiciones químicas pueden tener consecuencias tanto específicas del tejido como específicas del tiempo en el crecimiento y desarrollo. Mientras el tejido se está desarrollando, es susceptible a las interrupciones de las exposiciones ambientales. Estas interrupciones pueden resultar de cambios en la expresión de genes, actividad de proteínas, comunicación celular u otros mecanismos. En segundo lugar, la exposición en el útero iniciador puede actuar sola o en concierto con otros factores estresantes ambientales. Es decir, el riesgo de desarrollar una enfermedad en la edad adulta puede deberse a los ataques combinados durante toda la vida. En tercer lugar, la fisiopatología se puede manifestar en una enfermedad que, de lo contrario, podría no haberse producido y la progresión de la enfermedad puede tener períodos latentes variables. Finalmente,

3. Acciones transgeneracionales de los disruptores endocrinos.

La mayoría de los factores ambientales y las toxinas no tienen la capacidad de alterar la secuencia del ADN o promover mutaciones genéticas a dosis fisiológicas normales. Esto se debe, en parte, a la estabilidad del genoma, que ha desarrollado múltiples mecanismos para garantizar que la estabilidad y la replicación del ADN avancen con un alto grado de fidelidad. Por lo tanto, muchos factores ambientales promueven fenotipos o enfermedades anormales, independientemente de cualquier cambio en la secuencia del ADN. Sin embargo, las exposiciones químicas a edades tempranas conducen a enfermedades de inicio en la vida adulta más tardías. Un mecanismo general por el cual las exposiciones prenatales y postnatales podrían vincularse a cambios fenotípicos más adelante en la vida es a través de la alteración de las marcas epigenéticas, que tienen un papel central en la determinación del resultado funcional de la información que se almacena en el genoma.

El término epigenética se refiere a los factores alrededor del ADN que regulan su actividad pero son independientes de la secuencia del ADN. Si bien hay varios factores que pueden modificar el ADN para alterar la expresión génica, como la remodelación de histonas y la regulación mediante pequeños ARN no codificantes, aquí nos centramos en la capacidad de los químicos ambientales para reprogramar el ADN a través de cambios en los patrones de metilación. La metilación del ADN tiene lugar en la posición del carbono 5 de la citosina en dinucleótidos CpG debido a las metiltransferasas del ADN. Las proteínas de unión a metilo luego se unen a estos sitios y posteriormente atraen otras proteínas modificadoras de la cromatina, con el resultado final de ser un silenciamiento del gen metilado. Por otro lado, los genes hipometilados tienden a ser más accesibles a la maquinaria transcripcional y pueden generar una expresión génica incrementada e inapropiada ( Figura 4 ). La mayoría de los factores ambientales actúan sobre los tejidos somáticos e influyen en la fisiología del individuo expuesto. Sin embargo, en algunos casos, estos factores ambientales promueven una transmisión hereditaria del fenotipo de la enfermedad a través de generaciones sucesivas. La transmisión hereditaria de este fenotipo inducido por el medio ambiente se conoce como herencia transgeneracional epigenética.

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Figura 4
Modelo que muestra cómo las EDC pueden alterar los patrones de metilación y la programación epigenética normal en las células. Las alteraciones en el estado epigenético de las células somáticas pueden conducir a enfermedades en los tejidos en desarrollo, mientras que los cambios en la programación epigenética en las células madre pueden conducir a efectos multi- y transgenerativos en la descendencia. 

Un ejemplo clásico de un fenotipo multigeneracional resultante de un químico ambiental involucra la exposición prenatal al potente estrógeno dietilstilbestrol sintético (DES), que se prescribió para reducir el riesgo de complicaciones y pérdidas durante el embarazo durante las décadas de 1950 y 1960. Se descubrió que la exposición de una hembra gestante al DES promueve un tracto reproductivo anormal y una disfunción gonadal en los machos y hembras de la generación F1, así como una función anormal del tracto reproductivo femenino en la generación F2. Es interesante que las generaciones F1 y F2 muestren diferentes fenotipos de enfermedades. Actualmente se están realizando estudios para determinar si la exposición temprana a la vida en DES promueve fenotipos multigeneracionales. Otro ejemplo de exposición multigeneracional se demostró usando el fármaco anti-androgénico, la flutamida. Muchos otros productos químicos también han sido implicados en la promoción de la toxicidad para múltiples generaciones, incluyendo BPA, hidrocarburos policíclicos, cocaína, pesticidas y fitoestrógenos. Es importante señalar que los efectos multigeneracionales mencionados anteriormente que involucran exposiciones directas y fenotipos no se consideran transgeneracionales porque no se transmiten únicamente a través de la línea germinal. Solo los efectos que aparecen en la generación F3 se consideran verdaderamente transgeneracionales ( Figura 5 ).

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Figura 5

Muchos EDC promueven alteraciones epigenéticas que influyen en las células somáticas y, por lo tanto, el estado de la enfermedad del individuo expuesto (generación F 0). En mujeres embarazadas, la exposición a la EDC también podría causar modificaciones epigenéticas en las próximas dos generaciones (F 1 y F 2) a través del feto y su línea germinal. El efecto de tal exposición multigeneracional en las generaciones subsiguientes (F 3 y más allá) sería considerado un fenotipo transgeneracional.

Uno de los primeros estudios en demostrar los efectos epigenéticos y transgeneracionales de un disruptor endocrino involucró el análisis de las acciones de vinclozolina en la línea germinal masculina en ratas. La vinclozolina es un fungicida comúnmente utilizado en la agricultura que es conocido por su acción endocrina anti-androgénica. En este estudio Skinner et al. demostraron que la exposición de una rata preñada a vinclozolina o metoxicloro (un pesticida estrogénico) durante los días 8 a 14 embrionarios causó defectos en la capacidad espermatogénica, que se transmitieron a través de al menos cuatro generaciones posteriores. Curiosamente, los fenotipos transgeneracionales observados en los animales también incluían enfermedades de aparición en adultos, como enfermedad renal, anormalidades inmunitarias, lesiones de próstata y cáncer. Posteriormente, otros observaron cambios en el comportamiento y la capacidad de aprendizaje después de la exposición a la vinclozolina, incluidos los cambios transgeneracionales en las preferencias de pareja y el comportamiento de ansiedad. Estos efectos transgeneracionales solo se observaron cuando la ventana de exposición se superpuso con procesos de desarrollo críticos como la metilación de células germinales en el testículo diferenciador.

Las marcas epigenéticas, como los patrones de metilación, se establecen durante el desarrollo y son responsables de la programación necesaria para transformar las células madre en células y tejidos diferenciados. La pérdida y el posterior restablecimiento del perfil epigenético en el embrión en desarrollo comprenden un período crítico durante el cual el sistema es particularmente vulnerable a las influencias ambientales. Si bien la exposición a agentes ambientales puede no resultar en fenotipos obvios, estas exposiciones pueden alterar la programación epigenética de las células somáticas y germinales, lo que induce cambios funcionales sutiles que conducen a la enfermedad más adelante en la vida y en las generaciones futuras. El mecanismo exacto por el cual las sustancias químicas ambientales alteran el epigenoma no se ha establecido definitivamente. Se sabe que después de la fertilización, el patrón de metilación del ADN en el pronúcleo derivado de esperma se elimina activamente (excluyendo los genes impresos). Sin embargo, la maquinaria enzimática responsable de la desmetilación es en gran parte desconocida. Recientemente, se ha encontrado que la citidina desaminasa (AID) inducida por la activación está altamente expresada en células germinales primordiales. Anteriormente se pensaba que la AID actuaba como una desaminasa de ADN de una sola hebra involucrada en la recombinación de los genes de inmunoglobulina durante el cambio de clase. Sin embargo, la actividad AID también puede desempeñar un papel en la metilación del ADN en células germinales primordiales y en el embrión temprano y en la interrupción de la acción de la actividad de la ADN metiltransferasa durante los períodos de programación. Los desarrollos emergentes en la tecnología necesaria para el mapeo preciso del epigenoma durante los períodos de desarrollo indudablemente conducirán a una mejor comprensión de la herencia epigenética transgeneracional.

Puntos finales de la enfermedad seleccionada

1. Reproducción y desarrollo masculino.

Dado que tanto la producción de hormonas como la acción están reguladas en gran parte por el tejido reproductivo, no es sorprendente que los EDC contribuyan a muchos resultados adversos para la salud reproductiva en humanos en desarrollo y adultos. Los datos epidemiológicos han revelado un aumento en los trastornos de la función reproductiva masculina en los últimos 50 años, lo que sugiere una relación correlativa con las crecientes cantidades de EDC en el medio ambiente. En el contexto de la salud reproductiva masculina, los EDC se han relacionado con 1)función reproductiva alterada, mostrada como una reducción en la calidad del semen y la infertilidad; 2)desarrollo fetal alterado, mostrado como anormalidades del tracto urogenital, que incluyen hipospadias y criptorquidia, y 3)cáncer de células germinales testiculares (TGCC). Como se mencionó anteriormente, el retraso potencial entre la exposición a EDC y la manifestación de un trastorno clínico reproductivo es de gran preocupación. En los seres humanos, este período puede ser años o décadas posteriores a la exposición, ya que la madurez sexual y la fertilidad no se pueden evaluar hasta que el individuo expuesto haya alcanzado una cierta edad.

Skakkebaek et al. han sugerido que los incidentes de criptorquidia, hipospadias y mala calidad del semen son factores de riesgo entre sí y que todos predicen el desarrollo de cáncer de células germinales testiculares. Este cuarteto se define como el síndrome de disgenesia testicular (TDS). Proponen que la etiología de la TDS se encuentra en la disminución de la acción de los andrógenos en los períodos de desarrollo fetal y tiene un impacto negativo en el buen funcionamiento de las células de Sertoli (las células que soportan las células germinales) y las células de Lydig (donde se produce la síntesis de andrógenos). Esta hipótesis propone una fuerte asociación entre las exposiciones ambientales y el desarrollo de TDS.

La identificación de las causas ambientales de la TDS en los seres humanos es difícil porque los tejidos fetales en desarrollo son inaccesibles para el examen. Por lo tanto, la mayoría de las pruebas mecánicas que relacionan las EDC con los TDS provienen de experimentos con animales. Es posible inducir experimentalmente todos los elementos de TDS, excepto el cáncer de células germinales, exponiendo a las ratas preñadas a ftalatos y otras sustancias químicas que bloquean la acción de los andrógenos. Este modelo se conoce como el modelo del “síndrome del ftalato” y comprende la no descendencia de los testículos, las malformaciones de los genitales externos, la mala calidad del semen y las malformaciones de otros órganos sexuales. Las causas del síndrome del ftalato se centran en la supresión de la acción de los andrógenos fetales, que es el impulsor clave del desarrollo de los órganos reproductivos masculinos. Los ftalatos reducen los niveles de testosterona y sus derivados al interferir con la captación de los precursores de hormonas esteroides en las células de Leydig fetales donde tiene lugar la síntesis de esteroides. Los resultados netos son malformaciones de los órganos reproductivos internos, hipospadias, pezones retenidos y distancia anal-genital feminizada (DAG). Ciertos pesticidas pueden bloquear el receptor de andrógenos o interferir con la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, produciendo efectos similares al síndrome del ftalato. La acción de los andrógenos también es esencial para la proliferación y el desarrollo de las células de Sertoli, que son necesarias para la producción de esperma. En conjunto, la alteración de la acción de los andrógenos mediada por la EDC durante el desarrollo fetal produce una reducción de la fertilidad en el futuro.

Los estudios epidemiológicos han identificado una asociación entre la exposición química (por ejemplo, a los ftalatos, bifenilos policlorados (PCB), dioxinas y pesticidas no persistentes) y la calidad reducida del semen. En un estudio con sede en Estados Unidos, Duty et al. encontraron vínculos entre la exposición al ftalato de monobutilo y la mala movilidad y concentraciones de los espermatozoides. Un estudio de la exposición a las dioxinas realizado por Mocarelli et al., sugiere que el tiempo de exposición tiene un impacto significativo en la calidad del semen. Este estudio se basó en hombres que fueron expuestos a altos niveles de TCCD como resultado de una explosión de una planta química en 1976 en Seveso, Italia. Los hombres que estuvieron expuestos antes de la pubertad (1-9 años de edad) demostraron una mala calidad del semen cuando eran adultos. Curiosamente, los hombres que estuvieron expuestos entre los 10-17 y los 18-27 años de edad mostraron diferencias levemente positivas o no en la calidad del semen, respectivamente. Varios estudios ocupacionales han encontrado asociaciones entre la exposición a pesticidas y la reducción de la calidad del semen. En un estudio sobre parejas masculinas de mujeres embarazadas, Swan et al encontraron tasas de probabilidad elevadas para una calidad de semen más pobre en relación con las concentraciones urinarias de varios pesticidas comunes. Meeker et al. también encontraron una relación inversa entre los niveles de pesticidas urinarios en los hombres y la concentración de espermatozoides y la motilidad. Si bien existe una clara asociación entre los EDC y la disminución de la salud reproductiva masculina, existe una clara necesidad de más estudios epidemiológicos para identificar las clases de sustancias químicas, los niveles de exposición y las ventanas de susceptibilidad más importantes para la salud reproductiva masculina.

2. Reproducción y desarrollo femenino.

La capacidad de los EDC para alterar la función reproductiva y la salud en las mujeres se ha demostrado claramente por las consecuencias del uso de DES en mujeres embarazadas. Se demostró que las hijas de mujeres que recibieron DES mientras estaban embarazadas tenían cánceres cervicovaginales raros, disminución de la fertilidad y aumentos en las tasas de embarazo ectópico, y menopausia temprana. Muchos de estos trastornos se han replicado en animales de laboratorio tratados con DES durante la gestación. Como señala Newbold, las lecciones aprendidas de los 40 años de investigación de DES en humanos y animales son que el feto hembra es susceptible a anomalías reproductivas inducidas por el medio ambiente, que la organogénesis gonadal es sensible a las hormonas sintéticas y a los imitadores de hormonas durante las ventanas de exposición crítica, y que la enfermedad reproductiva no puede Aparecen hasta décadas después de las exposiciones.

El desarrollo adecuado de los folículos ováricos en el feto depende de la exposición al estrógeno durante los períodos críticos de desarrollo. Por ejemplo, los ratones tratados con DES en el día postnatal 1 a 5 desarrollan folículos multioocíticos como adultos. Por lo tanto, es necesario mantener un equilibrio homeostático de hormonas locales y sistémicas durante el desarrollo del folículo para el desarrollo normal del folículo y la calidad de las células germinales. Las perturbaciones en la señalización hormonal que resultan de las exposiciones químicas durante los períodos de desarrollo podrían contribuir a los trastornos ováricos y al descenso de las tasas de concepción en poblaciones humanas. Y mientras que los mecanismos por los cuales las EDC alteran el desarrollo del folículo no se comprenden completamente, existe evidencia de que estos químicos están contribuyendo al aumento de las tasas de aneuploidía, síndrome de ovario policíclico (SOP), insuficiencia ovárica prematura (FOP), y alteración de la ciclicidad y la fecundidad. Por ejemplo, los estudios han demostrado que la exposición prenatal al BPA causa ciclos irregulares en ratones, lo que probablemente se debe a alteraciones hipotalámicas en los circuitos que controlan la secreción de hormona luteinizante (LH) y la ovulación. En los seres humanos, se ha reportado alteración de la ciclicidad en individuos expuestos a pesticidas organoclorados. De hecho, se han observado irregularidades en el ciclo en mujeres cuyas madres estuvieron expuestas en el útero al DES.

Los fibromas uterinos (leiomiomas) son el tumor más común del sistema reproductor femenino, y ocurren en el 25% a 50% de todas las mujeres. El riesgo de desarrollo de fibromas uterinos aumenta con la edad durante los años premenopáusicos, pero los tumores suelen retroceder con el inicio de la menopausia. Se ha demostrado que la obesidad, la edad en la menarquia y la señalización de estrógenos sin oposición aumentan los riesgos de tumores. El modelo animal mejor caracterizado para el estudio de los fibromas uterinos es la rata Eker. Una mutación del gen supresor de tumores del complejo 2 de la esclerosis tuberosa (Tsc2) hace que las mujeres desarrollen fibromas uterinos espontáneos con una frecuencia alta. Los estudios que utilizan este modelo han demostrado que la exposición a EDC aumenta la incidencia de fibromas en estos animales. La exposición del desarrollo al DES hace que las ratas genéticamente predispuestas a los tumores uterinos desarrollen aún más tumores de mayor tamaño, pero no induzcan tumores en ratas de tipo salvaje. Es importante destacar que la exposición al DES imparte una huella hormonal en el útero en desarrollo que causa un aumento en la expresión génica sensible al estrógeno. La posibilidad de que el DES cause fibromas uterinos en humanos es menos clara. Dos estudios sobre hijas del DES llegaron a diferentes conclusiones. En un estudio de 2,570 mujeres nacidas durante el período en que se prescribió DES, no se encontró asociación entre la exposición prenatal y los fibromas uterinos. Otro estudio de 1.188 mujeres encontró una relación significativa entre la exposición al DES y los fibromas uterinos. En el análisis de estos estudios, Baird y Newbold concluyeron que hubo un aumento definitivo de los fibromas uterinos en la hija de DES y que las discrepancias entre los estudios se debieron a las diferencias y las sensibilidades de los métodos utilizados para detectar los tumores.

En resumen, tanto los estudios en animales como en humanos sugieren un papel de los EDC en la alteración del desarrollo reproductivo femenino. Los datos de experimentos con animales muestran que la exposición a EDC durante períodos críticos de desarrollo, tanto prenatales como neonatales, puede inducir cambios funcionales que aparecen más adelante en la vida. Existen lagunas en los datos para comprender los mecanismos por los cuales los EDC llevan a cabo sus acciones, pero está claro que para reducir el riesgo de trastornos reproductivos debemos tomar medidas para reducir la exposición a estos químicos.

3. Obesidad y trastornos metabólicos.

Ahora hay evidencia convincente que vincula las exposiciones prenatales a una variedad de productos químicos con una programación de desarrollo alterada que puede llevar a un aumento de peso y trastornos metabólicos como la diabetes en el futuro.  Un ejemplo bien estudiado se refiere a los efectos del tabaquismo materno. Los bebés nacidos de madres que fuman suelen nacer con bajo peso al nacer y mayor riesgo de obesidad, enfermedad cardiovascular y síndrome metabólico más adelante en la vida, por lo que algunos de los componentes del humo de tabaco que se transportan al feto son “obesógenos”.

Obesógenos son funcionalmente definidos como químicos que promueven el aumento de peso actuando directamente sobre las células grasas (para aumentar su número o el almacenamiento de grasa) o indirectamente al alterar el mecanismo a través del cual el cuerpo regula el apetito y la saciedad, al alterar la tasa metabólica basal o al alterar Balance de energía para favorecer el almacenamiento de calorías. Muchos obesógenos conocidos son EDC que pueden actuar como ligandos directos para los receptores de hormonas nucleares, o afectar a los componentes de las vías de señalización metabólica bajo control hormonal. De hecho, se sabe que los productos químicos ambientales, como el tributilestaño (TBT) y el trifenilestaño (TPT), estimulan la adipogénesis in vitro e in vivo. TBT y TPT son ligandos de afinidad nanomolar para el heterodímero RXR-PPARγ y estimular los preadipocitos 3T3-L1 para diferenciarlos en adipocitos de una manera dependiente de PPARγ. El bolsillo de unión al ligando de PPARγ es grande y se considera promiscuo; por lo tanto, no es sorprendente que se haya demostrado que un número creciente de otros productos químicos con estructuras diferentes son ligandos de PPARγ. Actualmente no se sabe cuántos químicos ambientales activan el PPARγ y si algunos o todos estos finalmente se convertirán en obesógenos, pero existen pocas dudas de que activar el PPARγ es una vía importante para la adipogénesis y la obesidad ( figura 6 ).

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Figura 6

La ilustración del iceberg indica que existe evidencia de que la exposición a ciertos EDC durante los resultados en obesidad en modelos animales. Solo unos pocos productos químicos se han estudiado a fondo en los seres humanos, por lo que es posible que se encuentren muchos más productos químicos debajo de “la punta del iceberg” que afecta a la obesidad.

Los adipocitos maduros se generan a partir de células estromales multipotentes (MSC) que se encuentran en casi todos los tejidos fetales y adultos. Las MSC pueden diferenciarse en hueso, tejido adiposo, cartílago, músculo, in vitro y se cree que ayudan a mantener estos tejidos en el adulto. La exposición de ratones preñados a TBT o al farmacéutico obesógeno rosiglitazona produjo una población de MSC predispuesta a diferenciarse en adipocitos a expensas del hueso. Aunque los efectos de la exposición a TBT en adultos permanecen sin explorar, se sabe que el tratamiento con rosiglitazona aumenta el peso y el número de células grasas en los humanos; por lo tanto, es probable que TBT tenga el mismo efecto. Curiosamente, las MSC derivadas de ratones expuestos a TBT en el útero mostraron alteraciones epigenéticas en el estado de metilación de las islas CpG de genes adipogénicos como AP2 y PPARγ, lo que supuestamente llevó al aumento observado en el número de preadipocitos en el compartimento del MSC y en la frecuencia con lo que las MSC se diferenciaron en adipocitos tras la estimulación adipogénica. En última instancia, será muy importante comprender cómo se programa el punto de ajuste para el número de adipocitos en los seres humanos y cómo se puede alterar esto por la exposición a la EDC.

Existe una creciente preocupación en la comunidad científica de que los EDC pueden contribuir al rápido aumento de las tasas de diabetes y síndrome metabólico. Es especialmente preocupante que la incidencia tanto de la obesidad como de la diabetes esté aumentando rápidamente en los jóvenes. Si bien no se puede argumentar que el consumo de alimentos ricos en calorías y pobres en nutrientes en grandes porciones juega un papel importante, el rápido aumento de la obesidad y la diabetes en los jóvenes sugiere que la influencia de la exposición temprana a sustancias químicas puede estar jugando un papel importante. De hecho, existe una creciente bibliografía que relaciona la exposición a EDC como BPA, dioxinas, pesticidas organoclorados y organofosforados con la incidencia del síndrome metabólico y la diabetes. Se sabe que la obesidad y la diabetes están vinculadas y muchos de estos mismos productos químicos están asociados con el aumento de peso / obesidad y la diabetes. Si bien las vías metabólicas precisas a las que se dirige la mayoría de estos productos químicos son inciertas en la actualidad, los datos que relacionan la EDC con la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes son sólidos y el número de estudios que encuentran una asociación positiva está creciendo. La comprensión de los mecanismos moleculares implicados en el papel de la epigenética y las exposiciones tempranas en la vida proporcionará información importante sobre la etiología de estos trastornos crónicos y debería desempeñar un papel importante en el diseño de estrategias de prevención eficaces.

Conclusión

Los seres humanos están expuestos a miles de productos químicos durante su vida, a través del aire que respiran, los alimentos que consumen y el agua que beben. Un número significativo de estos químicos es tóxico debido al hecho de que pueden alterar el sistema endocrino. Durante la última década, la lista de productos químicos con actividad disruptiva endocrina ha aumentado dramáticamente. La evidencia ha demostrado que las EDC comprometen el sistema reproductivo, los mecanismos de señalización tiroidea, así como los tejidos y órganos asociados con el metabolismo energético, el control de la glucosa, el desarrollo de células grasas y la saciedad. De hecho, es plausible que todos los sistemas endocrinos se vean afectados en cierto grado por las exposiciones químicas ambientales. Dado que los EDC activan los mismos receptores y vías de señalización que las hormonas y actúan en bajas concentraciones, están sujetos a los mismos sistemas reguladores biológicos que las hormonas. Y como las hormonas controlan todos los aspectos de la fisiología a lo largo de la vida, se puede esperar lo mismo de los productos químicos con actividad disruptiva endocrina.

Las hormonas desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de tejidos y en la programación de células madre y tejidos durante el proceso de desarrollo. Lo mismo puede decirse de los EDC. El paradigma DOHaD ilustra que muchas, si no todas, las enfermedades tienen su origen durante el desarrollo. Los EDC representan el mayor riesgo durante el período de desarrollo, ya que alteran la programación, lo que conduce a una mayor susceptibilidad a las enfermedades en el futuro. La prueba de sustancias químicas con actividad disruptiva endocrina puede ser un reto ya que los efectos son a menudo sutiles (cambios funcionales como alteraciones en las marcas epigenéticas y cambios en la expresión génica), y pueden manifestar efectos más adelante en la vida, mucho después de que se elimine la EDC de la cuerpo. En los últimos 40 años, ha habido un aumento significativo en una variedad de enfermedades asociadas al sistema endocrino, entre ellas, infertilidad, pubertad prematura y TDAH, obesidad y diabetes, y cánceres endocrinos como próstata, ovario y mama. Es biológicamente plausible que los EDC estén jugando un papel importante en estas y otras enfermedades.

La noción de que los EDC tienen un impacto significativo en la salud humana es motivo de gran preocupación. Se necesitan más datos para ampliar la lista de tejidos afectados por EDC, y se necesita más esfuerzo para identificar y clasificar las enfermedades y disfunciones que están causando en humanos y modelos animales. Sin embargo, los datos actuales son suficientes para identificar un problema de salud pública que debe abordarse. Se deben realizar esfuerzos concertados para reducir las exposiciones a los EDC a lo largo de la vida, con especial énfasis en las mujeres embarazadas y los bebés. Además, es importante que los científicos desarrollen biomarcadores para medir la exposición a los EDC durante los períodos de desarrollo. Estos biomarcadores podrían usarse para identificar ventanas de susceptibilidad a los EDC y para desarrollar intervenciones terapéuticas tempranas.

Informe de estado global sobre seguridad vial 2018

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https://www.who.int/violence_injury_prevention/road_safety_status/2018/en/

El Informe de situación global sobre seguridad vial 2018., lanzado por la OMS en diciembre de 2018, destaca que el número anual de muertes por accidentes de tráfico ha alcanzado los 1,35 millones. Las lesiones por accidentes de tránsito son ahora la principal causa de muerte entre las personas de 5 a 29 años. La carga la asumen desproporcionadamente los peatones, ciclistas y motociclistas, en particular los que viven en países en desarrollo. El informe sugiere que el precio pagado por la movilidad es demasiado alto, especialmente porque existen medidas probadas. Estas incluyen estrategias para abordar la velocidad y el consumo de alcohol y la conducción, entre otros comportamientos; Infraestructura más segura como carriles dedicados para ciclistas y motociclistas; normas mejoradas para los vehículos, como las que exigen el control electrónico de la estabilidad; y un cuidado mejorado después del accidente. Se necesita una acción drástica para implementar estas medidas para cumplir con cualquier objetivo global futuro que pueda establecerse y salvar vidas.

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