Fiebre Chikungunya

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  • La fiebre chikungunya es una enfermedad vírica transmitida al ser humano por mosquitos infectados. Además de fiebre y fuertes dolores articulares, produce otros síntomas, tales como dolores musculares, dolores de cabeza, náuseas, cansancio y erupciones cutáneas.
  • Algunos signos clínicos de esta enfermedad son iguales a los del dengue, con el que se puede confundir en zonas donde este es frecuente.
  • Como no tiene tratamiento curativo, el tratamiento se centra en el alivio de los síntomas.
  • Un factor de riesgo importante es la proximidad de las viviendas a lugares de cría de los mosquitos.
  • A partir de 2004 la fiebre chikungunya ha alcanzado proporciones epidémicas, y es causa de considerables sufrimientos y morbilidad.
  • La enfermedad se da en África, Asia y el subcontinente indio. En los últimos decenios los vectores de la enfermedad se han propagado a Europa y las Américas. En 2007 se notificó por vez primera la transmisión de la enfermedad en Europa, en un brote localizado en el nordeste de Italia.

La fiebre chikungunya es una enfermedad vírica transmitida al ser humano por mosquitos. Se describió por primera vez durante un brote ocurrido en el sur de Tanzanía en 1952. Se trata de un virus ARN del género alfavirus, familia Togaviridae. “Chikungunya” es una voz del idioma Kimakonde que significa “doblarse”, en alusión al aspecto encorvado de los pacientes debido a los dolores articulares.

Signos y síntomas

La fiebre chikungunya se caracteriza por la aparición súbita de fiebre, generalmente acompañada de dolores articulares. Otros signos y síntomas frecuentes son: dolores musculares, dolores de cabeza, náuseas, cansancio y erupciones cutáneas. Los dolores articulares suelen ser muy debilitantes, pero generalmente desaparecen en pocos días.

La mayoría de los pacientes se recuperan completamente, pero en algunos casos los dolores articulares pueden durar varios meses, o incluso años. Se han descrito casos ocasionales con complicaciones oculares, neurológicas y cardiacas, y también con molestias gastrointestinales.

Las complicaciones graves no son frecuentes, pero en personas mayores la enfermedad puede contribuir a la muerte. A menudo los pacientes solo tienen síntomas leves y la infección puede pasar inadvertida o diagnosticarse erróneamente como dengue en zonas donde este es frecuente.

Transmisión

La fiebre chikungunya se ha detectado en casi 40 países de Asia, África, Europa y las Américas.

Áreas de riesgo de la fiebre chikungunya en el mundo

El virus se transmite de una persona a otras por la picadura de mosquitos hembra infectados. Generalmente los mosquitos implicados son Aedes aegypti Aedes albopictus dos especies que también pueden transmitir otros virus, entre ellos el del dengue. Estos mosquitos suelen picar durante todo el periodo diurno, aunque su actividad puede ser máxima al principio de la mañana y al final de la tarde. Ambas especies pican al aire libre, pero Ae. aegypti también puede hacerlo en ambientes interiores.

La enfermedad suele aparecer entre 4 y 8 días después de la picadura de un mosquito infectado, aunque el intervalo puede oscilar entre 2 y 12 días.

Diagnóstico

Para establecer el diagnóstico se pueden utilizar varios métodos. Las pruebas serológicas, como la inmunoadsorción enzimática (ELISA), pueden confirmar la presencia de anticuerpos IgM e IgG contra el virus chikungunya. Las mayores concentraciones de IgM se registran entre 3 y 5 semanas después de la aparición de la enfermedad, y persisten unos 2 meses.

Las muestras recogidas durante la primera semana tras la aparición de los síntomas deben analizarse con métodos serológicos y virológicos (RT-PCR). El virus puede aislarse en la sangre en los primeros días de la infección. Existen diversos métodos de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RT–PCR), pero su sensibilidad es variable. Algunos son idóneos para el diagnóstico clínico.

Los productos de RT–PCR de las muestras clínicas también pueden utilizarse en la genotipificación del virus, permitiendo comparar muestras de virus de diferentes procedencias geográficas.

Tratamiento

No existe ningún antivírico específico para tratar la fiebre chikungunya. El tratamiento consiste principalmente en aliviar los síntomas, entre ellos el dolor articular, con antipiréticos, analgésicos óptimos y líquidos. No hay comercializada ninguna vacuna contra el virus chikungunya.

Prevención y control

La proximidad de las viviendas a los lugares de cría de los mosquitos vectores es un importante factor de riesgo tanto para la fiebre chikungunya como para otras enfermedades transmitidas por las especies en cuestión. La prevención y el control se basan en gran medida en la reducción del número de depósitos de agua naturales y artificiales que puedan servir de criadero de los mosquitos.

Para ello es necesario movilizar a las comunidades afectadas. Durante los brotes se pueden aplicar insecticidas, sea por vaporización, para matar los moquitos en vuelo, o bien sobre las superficies de los depósitos o alrededor de éstos, donde se posan los mosquitos; también se pueden utilizar insecticidas para tratar el agua de los depósitos a fin de matar las larvas inmaduras.

Como protección durante los brotes se recomiendan llevar ropa que reduzca al mínimo la exposición de la piel a los vectores. También se pueden aplicar repelentes a la piel o a la ropa, respetando estrictamente las instrucciones de uso del producto. Los repelentes deben contener DEET (N, N-dietil-3-metilbenzamida), IR3535 (etiléster de ácido 3-[N-acetil-N-butil]-aminopropiónico) o icaridina (2-(2-hidroxietil)-1-metilpropiléster de ácido 1-piperidinocarboxílico).

Para quienes duerman durante el día, sobre todo los niños pequeños, los enfermos y los ancianos, los mosquiteros tratados con insecticidas proporcionan una buena protección. Las espirales insectífugas y los vaporizadores de insecticidas también pueden reducir las picaduras en ambientes interiores.

Las personas que viajen a zonas de riesgo deben adoptar precauciones básicas, como el uso de repelentes, pantalones largos y camisas de manga larga, o la instalación de mosquiteros en las ventanas.

Brotes

La enfermedad se da en África, Asia y el subcontinente indio. En África las infecciones humanas han sido relativamente escasas durante varios años, pero en 1999-2000 hubo un gran brote en la República Democrática del Congo, y en 2007 hubo un brote en Gabón.

En febrero de 2005 comenzó un importante brote en las islas del Océano Índico, con el cual se relacionaron numerosos casos importados en Europa, sobre todo en 2006 cuando la epidemia estaba en su apogeo en el Océano Índico. En 2006 y 2007 hubo un gran brote en la India, por el que también se vieron afectados otros países de Asia Sudoriental.

Desde 2005, la India, Indonesia, las Maldivas, Myanmar y Tailandia han notificado más de 1,9 millones de casos. En 2007 se notificó por vez primera la transmisión de la enfermedad en Europa, en un brote localizado en el nordeste de Italia en el que se registraron 197 casos, confirmándose así que los brotes transmitidos por Ae. albopictus son posibles en Europa.

En diciembre de 2013 Francia notificó dos casos autóctonos confirmados mediante pruebas de laboratorio en la parte francesa de la isla caribeña de St. Martin. Desde entonces se ha confirmado la transmisión local en la parte holandesa de la isla (St. Maarten), Anguila, Dominica, Guayana Francesa, Guadalupe, Islas Vírgenes Británicas, Martinica y St. Barthèlemy. Aruba solo ha notificado casos importados.

Este es el primer brote documentado de fiebre chikungunya con transmisión autóctona en las Américas.

A fecha de 6 de marzo de 2014 ha habido más de 8000 casos sospechosos en la región.

Más información sobre los vectores

Tanto Ae. aegypticomo Ae. albopictusse han visto implicados en grandes brotes de fiebre chikungunya. Mientras que Ae. aegyptiestá confinado a las zonas tropicales y subtropicales, Ae. albopictustambién está presente en regiones templadas, e incluso templadas-frías. En los últimos decenios Ae. albopictusha salido de Asia y se ha establecido en algunas zonas de África, Europa y las Américas.

En comparación con Ae. aegyptila especie Ae. albopictusprospera en una variedad más amplia de acumulaciones de agua que le sirven de criaderos, tales como cáscaras de coco, vainas de cacao, tocones de bambú, huecos de árboles, charcos en rocas, además de depósitos artificiales tales como neumáticos de vehículos o platos bajo macetas.

Esta diversidad de hábitats explica la abundancia de Ae. albopictusen zonas rurales y periurbanas y en parques urbanos sombreados. Ae. aegypti está más estrechamente asociado a las viviendas y tiene criaderos en espacios interiores, por ejemplo en floreros, recipientes de agua y tanques de agua en baños, además de los mismos hábitats exteriores artificiales que Ae. albopictus.

En África se han encontrado varios otros mosquitos vectores de la enfermedad, entre ellos especies del grupo A. furcifer-taylori y A. luteocephalus Hay indicios de que algunos animales diferentes de los primates (roedores, aves y pequeños mamíferos) también pueden actuar como reservorios.

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs327/es/

Factores pronósticos de Cáncer de Mama

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El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en mujeres. El desarrollo de los programas de detección precoz está facilitando el diagnóstico en estadíos muy precoces de desarrollo, incluso «in situ». La concienciación de la población es masiva y el interés por esta patología, creciente.

Ginecólogos, oncólogos, patólogos, radiólogos y médicos de familia colaboran junto a otros profesionales en equipos multidisciplinares que diagnostican, tratan y ayudan a superar este trauma, incrementado por la carga genética conocida, que supone un riesgo mayor para las mujeres con estos antecedentes familiares.

Actualmente el diagnóstico de carcinoma de mama se acompaña de una serie de marcadores y factores pronóstico que tratan de predecir cuál será el riesgo de recurrencia de esa neoplasia en esa paciente, intentando aproximarse al curso evolutivo de la enfermedad y a la respuesta a determinados tratamientos.

La mayor parte de las mujeres con diagnóstico precoz de carcinoma de mama se curarán con el tratamiento local y regional, pero no es posible asegurar que no tendrán recurrencias. Los factores pronóstico se emplean para realizar una estimación del riesgo de recurrencia en mujeres con carcinomas de mama en estadíos tempranos.

Características de un factor pronóstico útil

Debe tener valor predictivo significativo e independiente de que haya sido validado con pruebas clínicas; su determinación debe ser fácil, reproducible y ampliamente disponible, con controles de calidad; debe ser fácilmente interpretable por el clínico y tener implicaciones terapeúticas.

FACTORES PRONÓSTICO

Tamaño tumoral: existe una fuerte correlación entre el tamaño tumoral y el riesgo de recidiva. Incluso dentro de la categoría T1 , hay variación en el riesgo. Tumores con un tamaño menor o igual a 1 cm tienen excelente pronóstico respecto a tumores entre 1.1 y 2 cm de diámetro. En general, el riesgo de recurrencia aumenta con el tamaño tumoral.

Los tumores deben ser medidos al menos en dos dimensiones. La mayor de ellas da el estadío. Sólo se mide el componente invasivo. Si el componente in situ es extenso, también se realiza medición sobre preparación histológica. Deben correlacionarse las mediciones macro y microscópica. Está última prevalece para establecer el estadío.

Grado nuclear: es un factor bien documentado. Cuando está determinado por un patólogo experimentado discrimina entre grupos pronóstico favorables y desfavorables. El grado nuclear alto se asocia con riesgo mayor de recidiva. Los informes patológicos deberían incluir siempre este factor, siguiendo protocolos y criterios homogéneos, y, en conformidad con los oncólogos, emplear un sistema concreto de gradación que debe ser especificado en el informe. Si se trata de una biopsia-cilindro, puede darse el grado si es objetivamente valoradle.

Tipo histológico: varios subtipos tienen un pronóstico favorable, aunque suponen una incidencia minoritaria. Estos subtipos son: el tubular, coloide (mucinoso) y papilar. Deben seguirse criterios estrictos de diagnóstico para encuadrar la neoplasia dentro de uno de estos tipos al igual que en el caso de los carcinomas medulares, cuyos criterios distintivos han sido ampliamente descritos.

Ganglios: es el factor más importante para determinar la supervivencia y la recurrencia. Debe señalarse el número total, el número de afectados, su tamaño, la existencia y tamaño de las micrometástasis, el área mayor de invasión ganglionar y la afectación capsular si existe. Entre 20 y 30 % de pacientes con ganglios negativos tendrá una recurrencia en torno a los 10 años.

Receptores hormonales: las pacientes con tumores que tienen receptores hormonales positivos presentan mejor pronóstico que aquéllas con receptores hormonales negativos. Sin embargo, la diferencia en los índices de recurrencia a 5 años es sólo del 8 al 10 %.

La determinación de la presencia y número de receptores de estrógenos (ER) y progesterona (PR) en las biopsias de mama se ha convertido en una práctica habitual de evaluación de los pacientes con cáncer de mama. Existe una excelente correlación entre la positividad para PR y la futura respuesta a la terapia hormonal. Más del 50 % de tumores con ER positivos responderán al tratamiento hormonal, frente a menos del 10 % de tumores con ER negativos. La existencia de ER y PR positivos incrementa la probabilidad de respuesta a la terapia hormonal. Los tumores ER positivos son generalmente mejor diferenciados. Numerosos estudios han confirmado que el periodo libre de enfermedad y la media de supervivencia son mayores en pacientes con tumores ER y PR positivos.

El método bioquímico tradicional empleado para determinar los receptores hormonales en tejido mamario, era cuantitativo, con dos desventajas: requería tejido en fresco y los resultados positivos podían ser debidos a células adyacentes normales, incluidas en el tejido a procesar.

Recientemente se han desarrollado anticuerpos para la evaluación inmunohistoquímica de receptores en tejidos en congelación o en parafina. Esto ha permitido aplicar un método semicuantitativo in-situ, con una correlación constante de ensamblaje citosólico, tanto en la proporción de células positivas como en la intensidad de la positividad inmunohistoquímica considerada. Así es posible identificar la positividad y reconocer la heterogeneidad de las células consideradas.

Sin embargo, la elección del fijador tisular y el tiempo de fijación pueden afectar a la detección del receptor con este método. Los mejores resultados se obtienen empleando formol tamponado al 3.6 %, menos de 24 horas.

Indice de proliferación: esta medición realizada mediante diversos procedimientos sobre el tejido con carcinoma de mama, ha mostrado una fuerte correlación con la evolución tumoral. La citometría de flujo ha mostrado un amplio desarrollo en la determinación de la fracción en fase-S así como del status de ploidía. La fracción en fase-S se correlaciona con el pronóstico, pero el status de ploidía sólo no es un claro valor pronóstico.

La proliferación de las células tumorales (PCT) se realizaba en un principio con parámetros morfológicos clásicos de crecimiento tumoral como el índice mitósico y el grado histológico, mostrando ambos correlación con la evolución clínica. Posteriormente se desarrollaron métodos más objetivos de medida del PCT como la incorporación de timidina tritiada al DNA, o la fracción de células en la fase de síntesis (fase S) con citometría de flujo.  Más recientemente se emplean anticuerpos contra proteínas expresadas durante la proliferación celular, con el desarrollo de métodos inmunohistoquímicos para cuantificar la proliferación tisular.

El Ki 67 es un antígeno nuclear presente en las fases activas del ciclo celular (G, S, G2, M)

y ausente en la fase de descanso celular (G0). El anticuerpo Ki 67 trabaja en condiciones óptimas en congelación, sin embargo se han desarrollado anticuerpos que reconocen Ki 67 en tejidos fijados en parafina (MIB-1 y MIB-3).

El PCNA es una proteína que juega un papel en el inicio de la proliferación incrementando la DNA polimerasa, con niveles mayores detectados en fases S-G2 y M. Existe una correlación muy alta entre la tinción positiva de estos anticuerpos y la determinación de la fase S por citometría de flujo, así como con el índice mitósico y el grado nuclear. Existe correlación negativa entre la expresión de estas proteínas y la presencia de ER y PR. Algunos estudios han demostrado la correlación de la inmunoexpresión de PCNA y Ki67 con la existencia de metástasis ganglionares.

Las ventajas de la inmunohistoquímica son claras: estos marcadores pueden emplearse en tejidos archivados y la valoración puede ser realizada preservando la histología.

El estadío clínico de la enfermedad junto a una cuidadosa valoración de determinadas características morfológicas, como el tamaño tumoral, el tipo, el grado, la presencia de invasión vascular y la afectación ganglionar resultan esenciales para determinar el pronóstico y fijar el tratamiento en un carcinoma de mama. Sin embargo, factores nuevos como la determinación de los receptores de estrógenos y progesterona, el índice de proliferación celular y los análisis genéticos son actualmente asequibles y pueden proporcionar información valiosa para determinar el pronóstico, jugando un papel esencial en la selección del tratamiento más adecuado.

Oncogenes y antioncogenes

Her-2/neu (c-erbB-2) y p53 son los genes más comúnmente usados como factores pronóstico en carcinoma de mama.

Her-2/neu (c-erbB-2) es un gen que codifica una proteína con homología para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se ha demostrado que Her-2 está amplificado en los carcinomas de mama y en otros tumores. Slamon et al (11) describieron por primera vez que carcinomas de mama con amplificación para Her-2/neu y metástasis en ganglios linfáticos tienen un mayor índice de recurrencia y una disminución de la supervivencia. En pacientes con ganglios negativos no se encontró esa correlación. La amplificación se acompaña de altos niveles de proteínas que pueden ser detectadas mediante inmunohistoquímica. Sin embargo existe un 10 % de casos con inmunoexpresión para la proteína, que no muestran amplificación, verosímilmente debido a sobreexpresión del gen.

A veces la pérdida del antígeno después del procesado en formalina y parafina puede minimizarse usando técnicas de rescate antigénico.

Recientemente se ha sugerido que la determinación de Her-2/neu en carcinoma de mama, puede emplearse como herramienta de predicción de la respuesta a la quimioterapia. La determinación de la expresión de Her-2 es también importante para determinar si es posible el tratamiento con Herceptin.

Los últimos trabajos reflejan la superioridad diagnóstica del método de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) frente a la detección de HER-2/neu con inmunohistoquímica.

P53 es un antioncogen cuya alteración parece ser el cambio genético más común identificado en tumores. La vida media de la proteína salvaje (normal) es corta (6-30 min.), sin alcanzar niveles suficientemente elevados para que sea inmunohistoquímicamente detectable. Por el contrario, la proteína mutante tiene una extensa vida media, y su acumulación permite detectarla mediante inmunohistoquímica. Se han desarrollado un gran número de anticuerpos que reaccionan con la proteína salvaje en su forma mutante, o con ambas. La mayoría de los estudios muestran una correlación entre la positividad para p53 y las alteraciones genéticas en el cromosoma 17p13.1. La inmunoexpresión de p53 se ha correlacionado con : tumores ER negativos, HER-2/neu positivos, índices de proliferación elevados, grados histológicos altos, intervalo libre de enfermedad corto y media de supervivencia peor. (12) No se ha observado correlación con el status ganglionar.

Otros genes cuyo significado pronóstico se ha examinado con relación al cáncer de mama son:

  • EGFR: aproximadamente un 30 % de los carcinomas de mama expresan EGFR, con intervalo libre de supervivencia más corto y media de supervivencia peor.
  • Rb: este gen, localizado en el cromosoma 13q14, es el primer gen supresor de tumores con función directa demostrada sobre el tumor. La alteración de Rb ocurre en 7-25 % de los carcinomas de mama, y se relaciona con grados histológicos más altos y estadíos más avanzados de la enfermedad.
  • mm23: este gen localizado en el cromosoma 17q se expresa extensamente en tejidos normales así como en células tumorales con capacidad metastásica disminuída. El descenso en la expresión de este gen se relaciona con grados histológicos más altos, niveles más bajos de receptores y presencia de metástasis ganglionar.
  • Glicoproteína-P (MDR): el gen codifica para una proteína transmembrana asociada con la resistencia intrínseca y adquirida frente a ciertos agentes quimiterápicos, como las antraciclinas y los alcaloides del zinc. Estos cánceres de mama que tienden a responder a la quimioterapia, tienen baja expresión de la proteína, mientras que una mayor expresión se correlaciona con peor respuesta a los agentes quimioterápicos.

Enzimas

Catepsina D: es una proteasa lisosomal acídica, secretada por las células del cáncer de mama, con actividad promotora del crecimiento y proteolítica extracelular. Diversos estudios con métodos diferentes a la inmunohistoquímica han demostrado disminución del intervalo libre de enfermedad en casos con sobreexpresión de esta proteína. Sin embargo, trabajos con métodos inmunohistoquímicos no confirman esta correlación.

Receptor de laminina y colagenasa tipo IV: la detección inmunohistoquímica de ambas proteínas se ha correlacionado con un mayor potencial metastásico en mama y en otros cánceres.

Existen estudios recientes en torno a enzimas y su regulación que intentan aproximarse a la determinación de la agresividad y capacidad metastásica de un tumor.

Aplicación de la microdisección tisular y los análisis genéticos en el carcinoma de mama.

Estudios recientes demuestran que la disección de secciones tisulares bajo visualización microscópica, puede proporcionar muestras apropiadas para el análisis de DNA usando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El DNA de la población celular pura (por ej.: hiperplasia atípica, carcinoma in situ, carcinoma invasivo) microdisecado desde la misma sección tisular puede ser analizado separadamente y comparado con el DNA de células normales microdisecadas del mismo tejido. Esta técnica ha facilitado la detección de delecciones genéticas en tumores y ha localizado nuevos genes supresores. La detección de los loci genéticos de genes conocidos, como el gen BRCA-1 -ligado a una mayor susceptibilidad de desarrollar cáncer de mama y ovario, ha sido también posible usando la microdisección tisular.

Toda esta multitud de factores pronóstico están en diversas fases de validación. Se considera categoría 1 a aquellos que han demostrado su utilidad en el tratamiento y pronóstico: ganglios axilares, grado y tipo histológico del tumor, número de mitosis, ER y PR. La categoría 2: está integrada por los que todavía están en vías de validación mediante estudios estadísticos, pero extensamente estudiados tanto biológica como clínicamente. Es el caso del cerbB2, los marcadores de proliferación, la invasión vascular y el p53. La categoría 3 corresponde a los factores no suficientemente estudiados para demostrar su valor pronóstico: densidad de microvasos, ploidía, receptor del factor de crecimiento epidérmico, TGF-alfa, bcl-2, pS2 y catepsina D.

Un informe patológico de un carcinoma de mama debe incluir, al menos: el tipo, grado histológico y tamaño tumoral; el contaje de mitosis y el índice de proliferación; la existencia o no de invasión vascular; el número de ganglios aislados y su tamaño, el número de ganglios con metástasis, el tamaño medio de área afectada y la situación capsular; ER, PR y cerbB2.

Con estos datos el óncologo puede fijar el protocolo terapeútico más adecuado y realizar una aproximación diagnóstica en cuanto a la posibilidad de recurrencia y a la supervivencia.

El desarrollo de un gran número de nuevos factores pronóstico -hoy en investigación- así como de la biología molecular permitirá, sin duda, un abordaje terapeútico y preventivo de eficacia evidente

http://www.elmedicointeractivo.com/ap1/emiold/biblio/rbcn48.htm